Comparar el precondicionamiento isquémico y el postcondicionamiento sobre la lesión por reperfusión en humanos.

La isquemia miocárdica es una de las principales causas de mortalidad y morbilidad en los Estados Unidos. La lesión inicial del miocardio se debe a un estado de desequilibrio cuando la demanda de oxígeno supera el suministro. Esto es más pronunciado en los casos de oclusión total súbita de una arteria coronaria que da como resultado lesión y necrosis del miocardio (AMI). La principal estancia de la terapia en estos casos es la restauración del flujo al miocardio isquémico mediante terapia de reperfusión como la trombólisis o la revascularización mecánica. Curiosamente, hay datos que sugieren que la restauración repentina del flujo sanguíneo al miocardio isquémico puede causar otra forma de lesión miocárdica, conocida como lesión por reperfusión.

Aunque inicialmente controvertida, la lesión por reperfusión ahora se reconoce como una entidad distinta. Esto se refiere a la reperfusión repentina y enérgica del miocardio isquémico que puede inducir una lesión que originalmente no estaba presente, exagerando paradójicamente el resultado final de un evento isquémico. La lesión por reperfusión puede aumentar el tamaño del infarto, disminuir la función contráctil del miocardio e inducir o exagerar la disfunción del endotelio vascular. La fisiopatología no se comprende bien, pero algunos de los efectos de la lesión por reperfusión se han atribuido a la generación de radicales libres de oxígeno y al aumento del estrés oxidativo posiblemente relacionado con las anomalías de la enzima óxido nítrico sintasa (NOS) y sus subproductos. Estos eventos celulares conducen a la disfunción endotelial, un evento fundamental en el desarrollo de la lesión por reperfusión.

Se ha identificado un concepto conocido como preacondicionamiento como un fenómeno que limita el alcance y la gravedad de la lesión por reperfusión. Clásicamente, el preacondicionamiento se refiere a la ocurrencia en la que breves episodios repetidos de isquemia que preceden a un período prolongado de isquemia dan como resultado una marcada disminución de la lesión isquémica y la lesión que se produce durante la reperfusión. Se pensó que el mecanismo de esta tolerancia isquémica era secundario al reclutamiento de circulación colateral, ya que se observó que se desarrollaba en pacientes a los que se les inflaba el balón en serie durante la angioplastia. El mecanismo celular implicado en el precondicionamiento isquémico no se comprende por completo, pero puede estar relacionado con la atenuación de la lesión por reperfusión. Estos hallazgos también son corroborados por el grupo de Kharbanda en sus hallazgos realizados después de inducir isquemia del antebrazo en 31 voluntarios sanos. En un intento de probar los efectos del preacondicionamiento isquémico en la atenuación de la lesión por isquemia-reperfusión en lo que respecta a la función endotelial y la función de las células sanguíneas circulantes, los antebrazos de estos voluntarios se sometieron a isquemia durante un período de 20 minutos utilizando un manguito neumático para medir la presión arterial. 200 mm Hg. Luego se comparó este método con el uso de preacondicionamiento isquémico antes del episodio isquémico prolongado de 20 minutos. El preacondicionamiento isquémico se indujo inflando el manguito neumático a 200 mmHg durante 5 minutos y luego desinflando el manguito. Esto se repitió un total de 3 veces. Se recogieron pruebas de reactividad de la arteria radial y muestras de sangre de la vena antecubital a intervalos de tiempo después de desinflar el manguito en ambos métodos. Se observó que el preacondicionamiento isquémico previo a la isquemia prolongada del antebrazo prevenía tanto la disfunción endotelial como la activación de los neutrófilos.

Desafortunadamente, aunque el preacondicionamiento se ha estudiado ampliamente y se ha demostrado que reduce el daño por reperfusión en modelos animales y humanos, es difícil aplicarlo en la práctica en un entorno de atención al paciente. Esto se debe a que el momento de los eventos isquémicos cardíacos o neurológicos agudos es difícil de predecir de manera confiable. En consecuencia, esto ha generado un gran interés en una teoría conocida como poscondicionamiento. El condicionamiento posterior o el condicionamiento posterior isquémico es un concepto mediante el cual los episodios isquémicos breves y repetitivos aplicados durante la reperfusión temprana del miocardio isquémico atenuarán la lesión por reperfusión. Parece que tanto el preacondicionamiento como el posacondicionamiento tienen como objetivo el mismo mecanismo fisiopatológico, o comparten efectos en una vía final común involucrada en la patogenia de la lesión por reperfusión. En un estudio reciente, los efectos del poscondicionamiento isquémico se compararon con el precondicionamiento isquémico en la circulación coronaria de un modelo animal. Se usó un modelo de oclusión de la arteria coronaria descendente anterior izquierda con tórax abierto en 29 puntos (10 controles, 9 preacondicionamiento y 10 postacondicionamiento). En comparación con los controles, ambas intervenciones mostraron efectos miocárdicos protectores. La estrategia de poscondicionamiento tuvo resultados comparables al precondicionamiento isquémico en cuanto a la reducción del tamaño del infarto.

La disfunción endotelial es uno de los signos de aterosclerosis temprana y también un componente importante de la lesión por isquemia-reperfusión. Varios factores afectan la función endotelial, pero la presencia de especies reactivas de oxígeno en la pared del vaso y la capacidad del endotelio para generar óxido nítrico (NO) parecen ser los determinantes más importantes de la función endotelial. Debido a anomalías en la NOS, aumenta la generación de radicales libres de oxígeno y disminuye el nivel de NO durante un episodio isquémico. Esto conduce a alteraciones significativas en la función endotelial. En condiciones isquémicas, la óxido nítrico sintasa produce superóxido (.O2-) en exceso de óxido nítrico (NO). El superóxido puede reaccionar con el óxido nítrico circundante para producir un potente agente oxidante, el peroxinitrito (ONOO-). Se cree que estos radicales de oxígeno contribuyen al desarrollo de lesiones por isquemia-reperfusión en humanos. Se ha demostrado que el NO desempeña un papel importante en la reducción de las lesiones por reperfusión en humanos. El grupo de nuestra institución lo demostró donde el daño por reperfusión en el antebrazo de sujetos humanos fue atenuado por la administración de tetrahidrobiopterina (BH4), un cofactor de NOS que conduce a la producción de NO (datos no publicados, Baballiaros et al.). Se espera que el transcurso del tiempo para la expresión del marcador oxidativo, como el NO, después de la lesión por isquemia-reperfusión ocurra entre 2,5 y 5 minutos después de la reperfusión. Varios estudios han examinado el curso temporal del NO, la nitrosil hemoglobina, la reducción-oxidación del glutatión y los hidroperóxidos. En un estudio realizado por Mochizuki et al, que describe un modelo de dilatación mediada por el flujo arterial, el NO alcanzó un valor máximo con un retraso de tiempo de primer orden y el nivel máximo de concentración de NO se correlacionó linealmente con la tasa de perfusión en cada vaso. Debe señalarse, sin embargo, que el pico y la duración de los niveles son algo variables y dependen del flujo de perfusión y del diámetro del vaso.

La función endotelial se puede evaluar de forma no invasiva mediante la prueba de reactividad de la arteria braquial (o radial) (BART) como medida de la dilatación mediada por flujo (FMD). Desde sus comienzos en 1989, el estudio de la fiebre aftosa ahora ha adquirido un papel más amplio en la comprensión de la fisiología endotelial. La fiebre aftosa es un proceso dependiente del endotelio que refleja la relajación de una arteria de conducción cuando se expone a un esfuerzo cortante. El aumento del flujo y, por lo tanto, el aumento de la tensión de cizallamiento a través de la arteria braquial se produce después de la hiperemia reactiva postoclusiva. Varios estudios han sugerido que el aumento máximo en el diámetro se produce después de aproximadamente 60 segundos después de la liberación del manguito oclusivo o después de 45 a 60 segundos después del pico de flujo sanguíneo de hiperemia reactiva. El aumento de diámetro en este momento es impedido por el inhibidor de la NO sintasa, N-G monometil-L-arginina, lo que indica que es un proceso dependiente del endotelio mediado por el NO. Otras medidas de la respuesta vasodilatadora incluyen el tiempo hasta la respuesta máxima, la duración de la respuesta vasodilatadora y el área bajo la curva de dilatación. Se ha demostrado que un deterioro de la función endotelial, a través de la evaluación de FMD por BART, se correlaciona con factores de riesgo de enfermedad arterial coronaria ( tabaquismo, hiperlipidemia, diabetes mellitus) y eventos cardiovasculares adversos.

Actualmente, hay datos que muestran el beneficio del poscondicionamiento en la reducción del daño por reperfusión solo en modelos animales. Sin embargo, el uso del poscondicionamiento en humanos para reducir la lesión por reperfusión no ha sido bien investigado. Dado que la disfunción endotelial es un componente importante de la lesión por reperfusión, proponemos examinar los efectos del poscondicionamiento en una lesión por reperfusión mediante el uso de BART. Este estudio actuará como un piloto mediante el cual podemos comparar los resultados del poscondicionamiento con el precondicionamiento para reducir la lesión por reperfusión con BART en un modelo de lesión por reperfusión humana. La relevancia clínica de este estudio es primordial. Si se puede demostrar que el poscondicionamiento atenúa el daño por reperfusión en humanos, según lo evaluado por BART, será necesario un ensayo a mayor escala para evaluar el poscondicionamiento en la prevención del daño por isquemia y reperfusión en humanos. Además, esto permite una posible aplicación terapéutica en el entorno clínico, como proporcionar potencialmente medidas de poscondicionamiento a pacientes que se someten a una intervención coronaria percutánea por arterias coronarias ocluidas abruptamente. La atenuación de la lesión por reperfusión puede reducir aún más la morbilidad y la mortalidad asociadas a los eventos isquémicos coronarios agudos.