Porovnat ischemickou prekondicionaci a postkondicionaci u reperfuzního poranění u lidí.

Ischemie myokardu je jednou z hlavních příčin mortality a morbidity ve Spojených státech. Počáteční poškození myokardu je způsobeno stavem nerovnováhy, kdy poptávka po kyslíku převyšuje nabídku. Nejvýraznější je to v případech náhlého úplného uzávěru koronární tepny, který má za následek poškození a nekrózu myokardu (AMI). Hlavním cílem terapie je v těchto případech obnovení průtoku do ischemického myokardu pomocí reperfuzní terapie jako je trombolýza nebo mechanická revaskularizace. Je zajímavé, že existují údaje, které naznačují, že náhlé obnovení průtoku krve do ischemického myokardu může způsobit další formu poškození myokardu, známou jako reperfuzní poškození.

Ačkoli to bylo zpočátku kontroverzní, reperfuzní poškození je nyní považováno za odlišnou entitu. To se týká náhlé a rychlé reperfuze ischemického myokardu, která může vyvolat poškození, které původně nebylo přítomno – paradoxně zveličující konečný výsledek ischemické příhody. Reperfuzní poškození může zvětšit velikost infarktu, snížit kontraktilní funkci myokardu a vyvolat nebo zvýraznit vaskulární endoteliální dysfunkci. Patofyziologie není dobře pochopena, ale některé účinky reperfuzního poškození byly připisovány tvorbě volných kyslíkových radikálů a zvýšenému oxidačnímu stresu, který pravděpodobně souvisí s abnormalitami enzymu syntázy oxidu dusnatého (NOS) a jeho vedlejších produktů. Tyto buněčné události vedou k endoteliální dysfunkci, klíčové události ve vývoji reperfuzního poškození.

Koncept známý jako pre-conditioning byl identifikován jako fenomén, který omezuje rozsah a závažnost reperfuzního poškození. Klasicky se předkondicionování týká výskytu, kdy opakované krátké epizody ischemie předcházející prodloužené době ischemie vedou k výraznému zmírnění ischemického poškození a poškození, ke kterému dochází během reperfuze. Mechanismus této ischemické tolerance byl považován za sekundární vzhledem k náboru kolaterálního oběhu, jak bylo zaznamenáno u pacientů podstupujících sériové nafukování balónků během angioplastiky. Buněčný mechanismus zapojený do ischemického předkondicionování není zcela objasněn, ale může souviset se zmírněním reperfuzního poškození. Tyto nálezy jsou také potvrzeny Kharbandovou skupinou ve svých nálezech po indukci ischemie předloktí u 31 zdravých dobrovolníků. Ve snaze otestovat účinky ischemického předkondicionování na zmírnění ischemicko-reperfuzního poškození, pokud jde o endoteliální funkci a funkci cirkulujících krvinek, byla předloktí těchto dobrovolníků po dobu 20 minut ischemizována pomocí pneumatické manžety na měření krevního tlaku. 200 mmHg. Tato metoda byla poté porovnána s použitím ischemické předkondicionace před prodlouženou 20minutovou ischemickou epizodou. Ischemické předkondicionování bylo vyvoláno nafouknutím pneumatické manžety na 200 mmhg po dobu 5 minut a následným vyfouknutím manžety. To se opakovalo celkem 3x. Testování reaktivity radiální tepny a vzorky krve byly odebírány z antekubitální žíly v časových intervalech po vyfouknutí manžety v obou metodách. Bylo zjištěno, že ischemická prekondicionace před prodlouženou ischemií předloktí zabránila jak endoteliální dysfunkci, tak aktivaci neutrofilů.

Naneštěstí, ačkoliv předkondicionování bylo rozsáhle studováno a ukázalo se, že snižuje reperfuzní poškození na zvířecích i lidských modelech, je obtížné jej prakticky aplikovat v podmínkách péče o pacienty. Je to proto, že načasování akutních srdečních nebo neurologických ischemických příhod je obtížné spolehlivě předpovědět. V souladu s tím to vyvolalo velký zájem o teorii známou jako post-conditioning. Postkondicionování nebo ischemické postkondicionování je koncept, kdy krátké, opakující se ischemické epizody aplikované během časné reperfuze ischemického myokardu zmírní reperfuzní poškození. Zdá se, že předkondicionování i postkondicionování se zaměřují na stejný patofyziologický mechanismus nebo sdílejí účinky na konečnou společnou dráhu zapojenou do patogeneze reperfuzního poškození. V nedávné studii byly účinky ischemického postkondicionování srovnávány s ischemickým prekondicionováním v koronárním oběhu na zvířecím modelu. Byl použit model otevřeného hrudníku, okluze levé přední sestupné koronární artérie ve 29 bodech (10 kontrol, 9 předkondicionování a 10 po kondicionování). Ve srovnání s kontrolami obě intervence vykazovaly ochranné účinky na myokard. Strategie postkondicionování měla srovnatelné výsledky s ischemickým prekondicionováním, pokud jde o redukci velikosti infarktu.

Endoteliální dysfunkce je jedním ze známek časné aterosklerózy a také hlavní složkou ischemicko-reperfuzního poškození. Funkce endotelu ovlivňuje několik faktorů, ale přítomnost reaktivních forem kyslíku v cévní stěně a schopnost endotelu generovat oxid dusnatý (NO) se zdají být nejdůležitějšími determinanty funkce endotelu. Kvůli abnormalitám v NOS se během ischemické epizody zvyšuje tvorba volných kyslíkových radikálů a hladina NO klesá. To vede k významným změnám ve funkci endotelu. Za ischemických podmínek produkuje syntáza oxidu dusnatého superoxid (.O2-) v přebytku oxidu dusnatého (NO). Superoxid může reagovat s okolním oxidem dusnatým za vzniku silného oxidačního činidla, peroxynitritu (ONOO-). Předpokládá se, že tyto kyslíkové radikály přispívají k rozvoji ischemicko-reperfuzního poškození u lidí. Bylo prokázáno, že NO hraje významnou roli při snižování reperfuzního poškození u lidí. Skupina z naší instituce to prokázala, kde reperfuzní poranění na předloktí lidských subjektů bylo zmírněno podáváním tetrahydrobiopterinu (BH4), kofaktoru NOS, který vede k produkci NO (nepublikovaná data, Baballiaros et al.). Očekává se, že časový průběh exprese oxidačního markeru, jako je NO, po ischemicko-reperfuzním poškození nastane již 2,5 až 5 minut po reperfuzi. Několik studií zkoumalo časový průběh NO, nitrosylhemoglobinu, glutathionové redukce-oxidace a hydroperoxidů. Ve studii provedené Mochizuki et al, popisující model dilatace zprostředkovaný arteriálním průtokem, NO dosáhl maximální hodnoty s časovým zpožděním prvního řádu a maximální koncentrace NO byla lineárně korelována s rychlostí perfuze v každé cévě. Je však třeba poznamenat, že vrchol a trvání hladin jsou poněkud proměnlivé a závisí na průtoku perfuze a průměru cévy.

Endoteliální funkce může být neinvazivně hodnocena pomocí testování reaktivity brachiální (nebo radiální) tepny (BART) jako měření průtokem zprostředkované dilatace (FMD). Od svých počátků v roce 1989 se studium FMD rozšířilo na pochopení endoteliální fyziologie. FMD je endoteliální závislý proces, který odráží relaxaci konduitové tepny při vystavení smykovému napětí. Po postokluzivní reaktivní hyperémii dochází ke zvýšenému průtoku a tím ke zvýšenému smykovému napětí skrz brachiální arterii. Několik studií naznačilo, že k maximálnímu zvětšení průměru dochází přibližně po 60 sekundách po uvolnění okluzivní manžety nebo po 45-60 sekundách po maximálním průtoku krve reaktivní hyperemií. Zvětšení průměru v této době brání inhibitor NO syntázy, N-G monomethyl-L-arginin, což ukazuje, že jde o proces závislý na endotelu zprostředkovaný NO. Mezi další měření vazodilatační odpovědi patří čas do maximální odpovědi, trvání vazodilatační odpovědi a plocha pod dilatační křivkou. Bylo prokázáno, že zhoršení endoteliální funkce prostřednictvím hodnocení FMD pomocí BART koreluje s rizikovými faktory pro onemocnění koronárních tepen ( kouření, hyperlipidemie, diabetes mellitus) a nežádoucí kardiovaskulární příhody.

V současné době existují data, která ukazují přínos postkondicionování při snižování reperfuzního poškození pouze na zvířecích modelech. Nicméně použití postkondicionování u lidí ke snížení reperfuzního poškození nebylo dobře prozkoumáno. Vzhledem k tomu, že endoteliální dysfunkce je významnou složkou reperfuzního poškození, navrhujeme prozkoumat účinky postkondicionování na reperfuzní poškození pomocí BART. Tato studie bude sloužit jako pilotní projekt, pomocí kterého můžeme porovnat výsledky postkondicionování s prekondicionováním za účelem snížení reperfuzního poškození pomocí BART v modelu lidského reperfuzního poškození. Klinický význam této studie je prvořadý. Pokud lze prokázat, že postkondicionování zmírňuje reperfuzní poškození u lidí, jak bylo hodnoceno BART, bude nutná větší studie k posouzení postkondicionování na prevenci ischemického reperfuzního poškození u lidí. Kromě toho to umožňuje možnou terapeutickou aplikaci v klinickém prostředí, jako je potenciální poskytování postkondicionačních opatření pacientům podstupujícím perkutánní koronární intervenci pro náhle uzavřené koronární tepny. Útlum reperfuzního poškození může dále snížit související morbiditu a mortalitu akutních koronárních ischemických příhod.