Om de ischemische preconditionering en postconditionering op reperfusieletsel bij mensen te vergelijken.

Myocardischemie is een van de belangrijkste oorzaken van mortaliteit en morbiditeit in de Verenigde Staten. De aanvankelijke verwonding van het myocard is te wijten aan een toestand van onbalans wanneer de vraag naar zuurstof groter is dan het aanbod. Dit is het meest uitgesproken in gevallen van plotselinge totale occlusie van een kransslagader die resulteert in myocardletsel en necrose (AMI). Het belangrijkste steunpunt van de therapie in deze gevallen is het herstel van de stroom naar het ischemische myocardium door middel van reperfusietherapie zoals trombolyse of mechanische revascularisatie. Interessant is dat er gegevens zijn die suggereren dat een plotseling herstel van de bloedstroom naar het ischemische myocardium een ​​andere vorm van myocardletsel kan veroorzaken, bekend als reperfusieletsel.

Hoewel aanvankelijk controversieel, wordt reperfusieletsel nu erkend als een aparte entiteit. Dit verwijst naar de plotselinge en snelle reperfusie van ischemisch myocardium dat verwonding kan veroorzaken die oorspronkelijk niet aanwezig was - een paradoxale overdrijving van het eindresultaat van een ischemische gebeurtenis. Reperfusieletsel kan de grootte van het infarct vergroten, de contractiele functie van het myocard verminderen en vasculaire endotheliale disfunctie induceren of versterken. De pathofysiologie is niet goed begrepen, maar sommige effecten van reperfusieschade zijn toegeschreven aan het genereren van vrije zuurstofradicaal en verhoogde oxidatieve stress, mogelijk gerelateerd aan de afwijkingen van het stikstofoxidesynthase (NOS) -enzym en zijn bijproducten. Deze cellulaire gebeurtenissen leiden tot de endotheliale disfunctie, een cruciale gebeurtenis in de ontwikkeling van reperfusieschade.

Een concept dat bekend staat als preconditionering is geïdentificeerd als een fenomeen dat de omvang en ernst van reperfusieletsel beperkt. Klassiek verwijst preconditionering naar het optreden waarbij herhaalde korte episodes van ischemie voorafgaand aan een langdurige periode van ischemie resulteren in een duidelijke vermindering van ischemisch letsel en letsel dat optreedt tijdens reperfusie. Aangenomen werd dat het mechanisme van deze ischemische tolerantie secundair was aan het rekruteren van collaterale circulatie, aangezien werd opgemerkt dat het zich ontwikkelde bij patiënten die tijdens angioplastiek meerdere ballonopblazingen ondergingen. Het cellulaire mechanisme dat betrokken is bij ischemische preconditionering wordt niet volledig begrepen, maar kan verband houden met de verzwakking van reperfusieschade. Deze bevindingen worden ook bevestigd door de groep van Kharbanda in hun bevindingen na het induceren van onderarmischemie bij 31 gezonde vrijwilligers. In een poging om de effecten van ischemische preconditionering op de verzwakking van ischemie-reperfusieschade te testen, aangezien dit betrekking heeft op de endotheliale functie en circulerende bloedcelfunctie, werden de onderarmen van deze vrijwilligers gedurende 20 minuten ischemisch gemaakt met behulp van een pneumatische bloeddrukmanchet om 200 mm Hg. Deze methode werd vervolgens vergeleken met het gebruik van ischemische preconditionering voorafgaand aan de langdurige ischemische episode van 20 minuten. Ischemische preconditionering werd geïnduceerd door de pneumatische manchet gedurende 5 minuten op te blazen tot 200 mmhg en vervolgens de manchet leeg te laten lopen. Dit werd in totaal 3 keer herhaald. Bij beide methoden werden reactiviteitstesten van de radiale arterie en bloedmonsters verzameld uit de antecubitale ader met getimede tussenpozen na het leeglopen van de manchet. Er werd opgemerkt dat ischemische preconditionering voorafgaand aan langdurige ischemie van de onderarm zowel endotheliale disfunctie als activering van neutrofielen verhinderde.

Hoewel pre-conditionering uitgebreid is bestudeerd en heeft aangetoond dat reperfusieschade in zowel dier- als menselijke modellen wordt verminderd, is het helaas moeilijk om dit praktisch toe te passen in een patiëntenzorgomgeving. Dit komt omdat de timing van acute cardiale of neurologische ischemische gebeurtenissen moeilijk betrouwbaar te voorspellen is. Dit heeft dan ook grote belangstelling gewekt voor een theorie die bekend staat als post-conditionering. Postconditionering of ischemische postconditionering is een concept waarbij korte, zich herhalende ischemische episodes tijdens vroege reperfusie van ischemisch myocardium reperfusieletsel zullen verminderen. Het lijkt erop dat zowel preconditionering als postconditionering zich op hetzelfde pathofysiologische mechanisme richten, of effecten delen op een laatste gemeenschappelijke route die betrokken is bij de pathogenese van reperfusieletsel. In een recent onderzoek werden de effecten van ischemische postconditionering vergeleken met ischemische preconditionering in de coronaire circulatie van een diermodel. Een model voor occlusie van de kransslagader met open borstkas, linker voorste aflopende kransslagader werd gebruikt in 29 punten (10 controles, 9 preconditionering en 10 postconditionering). In vergelijking met controles vertoonden beide interventies beschermende myocardiale effecten. De strategie van postconditionering had vergelijkbare resultaten als ischemische preconditionering met betrekking tot vermindering van de infarctgrootte.

Endotheeldisfunctie is een van de tekenen van vroege atherosclerose en ook een belangrijk onderdeel van ischemie-reperfusieletsel. Verschillende factoren beïnvloeden de endotheliale functie, maar de aanwezigheid van reactieve zuurstofspecies in de vaatwand en het vermogen van endotheel om stikstofmonoxide (NO) te genereren lijken de belangrijkste determinanten van de endotheliale functie te zijn. Vanwege afwijkingen in NOS neemt de vorming van vrije zuurstofradicalen toe en neemt het niveau van NO af tijdens een ischemische episode. Dit leidt tot significante veranderingen in de endotheliale functie. Onder ischemische omstandigheden produceert stikstofoxidesynthase superoxide (.O2-) in overmaat stikstofoxide (NO). Superoxide kan reageren met het omringende stikstofmonoxide om een ​​krachtig oxidatiemiddel te produceren, peroxynitriet (ONOO-). Aangenomen wordt dat deze zuurstofradicalen bijdragen aan de ontwikkeling van ischemie-reperfusieschade bij mensen. Er is aangetoond dat NO een belangrijke rol speelt bij het verminderen van reperfusieschade bij mensen. De groep van onze instelling demonstreerde dit waar reperfusieletsel in de onderarm van menselijke proefpersonen werd verzwakt door de toediening van tetrahydrobiopterine (BH4), een cofactor voor NOS die leidt tot de productie van NO (niet-gepubliceerde gegevens, Baballiaros et al.). Het tijdsverloop voor oxidatieve markerexpressie, zoals NO, na ischemie-reperfusiebeschadiging zal naar verwachting al 2,5 tot 5 minuten na reperfusie optreden. Verschillende onderzoeken hebben het tijdsverloop van NO, nitrosylhemoglobine, glutathionreductie-oxidatie en hydroperoxiden onderzocht. In een studie uitgevoerd door Mochizuki et al, waarin een arteriële stromingsgemedieerd dilatatiemodel werd beschreven, bereikte NO een piekwaarde met een eerste-orde tijdsvertraging en was de NO-concentratie op piekniveau lineair gecorreleerd met de perfusiesnelheid in elk vat. Er moet echter worden opgemerkt dat de piek en duur van de niveaus enigszins variabel zijn en afhangen van de perfusiestroom en de diameter van het vat.

De endotheliale functie kan niet-invasief worden geëvalueerd met behulp van brachiale (of radiale) arteriereactiviteitstests (BART) als maatstaf voor door stroming gemedieerde dilatatie (FMD). Sinds het begin in 1989 heeft de studie van FMD nu een grotere rol gekregen in het begrip van endotheliale fysiologie. FMD is een endotheliaal afhankelijk proces dat de relaxatie van een conduit-slagader weerspiegelt bij blootstelling aan schuifspanning. Verhoogde stroom, en daardoor verhoogde schuifspanning, door de arteria brachialis treedt op na postocclusieve reactieve hyperemie. Verschillende onderzoeken hebben gesuggereerd dat de maximale toename in diameter optreedt na ongeveer 60 seconden na het loslaten van de occlusieve manchet of na 45-60 seconden na de maximale doorbloeding van reactieve hyperemie. De toename in diameter op dit moment wordt voorkomen door de NO-synthaseremmer, NG-monomethyl-L-arginine, wat aangeeft dat het een endotheliaal afhankelijk proces is dat wordt gemedieerd door NO. Andere metingen van de vaatverwijdende respons zijn onder meer de tijd tot maximale respons, de duur van de vaatverwijdende respons en het gebied onder de dilatatiecurve. Een verslechtering van de endotheliale functie, via FMD-beoordeling door BART, is aangetoond dat deze correleert met risicofactoren voor coronaire hartziekte ( roken, hyperlipidemie, diabetes mellitus) en cardiovasculaire bijwerkingen.

Momenteel zijn er gegevens die het voordeel aantonen van post-conditionering bij het verminderen van reperfusieschade alleen in diermodellen. Het gebruik van post-conditionering bij mensen om reperfusieschade te verminderen is echter niet goed onderzocht. Aangezien endotheliale disfunctie een belangrijk onderdeel is van reperfusieschade, stellen we voor om de effecten van post-conditionering op reperfusieschade te onderzoeken met behulp van BART. Deze studie zal fungeren als een pilot waarmee we de resultaten van Post-conditionering kunnen vergelijken met preconditionering om de reperfusieschade met BART te verminderen in een model voor menselijke reperfusieschade. De klinische relevantie van deze studie staat voorop. Als kan worden aangetoond dat post-conditionering reperfusieschade bij mensen verzwakt, zoals beoordeeld door BART, zal een grootschaliger onderzoek nodig zijn om post-conditionering te beoordelen op de preventie van ischemie-reperfusieschade bij mensen. Bovendien maakt dit een mogelijke therapeutische toepassing in de klinische setting mogelijk, zoals mogelijk post-conditioneringsmaatregelen voor patiënten die percutane coronaire interventie ondergaan voor abrupt afgesloten kransslagaders. Verzwakking van reperfusieletsel kan de geassocieerde morbiditeit en mortaliteit van acute coronaire ischemische gebeurtenissen verder verminderen.