Сравнить ишемическое прекондиционирование и посткондиционирование при реперфузионном повреждении у людей.

Ишемия миокарда является одной из ведущих причин смертности и заболеваемости в США. Начальное повреждение миокарда связано с состоянием дисбаланса, когда потребность в кислороде превышает его поставку. Это наиболее выражено в случаях внезапной тотальной окклюзии коронарной артерии, что приводит к повреждению и некрозу миокарда (ОИМ). Основным направлением терапии в этих случаях является восстановление кровотока в ишемизированном миокарде с помощью реперфузионной терапии, такой как тромболизис или механическая реваскуляризация. Интересно, что есть данные, позволяющие предположить, что внезапное восстановление кровотока в ишемизированном миокарде может вызвать другую форму повреждения миокарда, известную как реперфузионное повреждение.

Хотя поначалу это вызывало споры, реперфузионное повреждение в настоящее время признано отдельной сущностью. Это относится к внезапной и быстрой реперфузии ишемизированного миокарда, которая может вызвать повреждение, которого изначально не было, что парадоксальным образом преувеличивает конечный результат ишемического события. Реперфузионное повреждение может увеличивать размер инфаркта, снижать сократительную функцию миокарда и индуцировать или усугублять сосудистую эндотелиальную дисфункцию. Патофизиология недостаточно хорошо изучена, но некоторые эффекты реперфузионного повреждения связывают с образованием свободных радикалов кислорода и повышенным окислительным стрессом, возможно, связанным с аномалиями фермента синтазы оксида азота (NOS) и его побочных продуктов. Эти клеточные события приводят к эндотелиальной дисфункции, ключевому событию в развитии реперфузионного повреждения.

Концепция, известная как предварительное кондиционирование, была определена как явление, которое ограничивает степень и тяжесть реперфузионного повреждения. Классически прекондиционирование относится к возникновению, при котором повторяющиеся короткие эпизоды ишемии, предшествующие длительному периоду ишемии, приводят к заметному уменьшению ишемического повреждения и повреждения, возникающего во время реперфузии. Считалось, что механизм такой толерантности к ишемии является вторичным по отношению к рекрутированию коллатерального кровообращения, поскольку было отмечено, что он развивается у пациентов, перенесших серийное раздувание баллона во время ангиопластики. Клеточный механизм, участвующий в ишемическом прекондиционировании, до конца не ясен, но может быть связан с ослаблением реперфузионного повреждения. Эти результаты также подтверждаются группой Харбанды в их выводах, сделанных после индуцирования ишемии предплечья у 31 здорового добровольца. В попытке проверить влияние ишемического предварительного кондиционирования на ослабление ишемически-реперфузионного повреждения, поскольку оно относится к функции эндотелия и функции циркулирующих клеток крови, предплечья этих добровольцев подвергались ишемии на 20 минут с использованием пневматической манжеты для измерения артериального давления. 200 мм рт.ст. Затем этот метод сравнивали с использованием ишемического прекондиционирования перед длительным 20-минутным ишемическим эпизодом. Ишемическое прекондиционирование индуцировали путем раздувания пневматической манжеты до 200 мм рт.ст. в течение 5 минут и последующего спуска воздуха из манжеты. Всего это повторялось 3 раза. Тестирование реактивности лучевой артерии и образцы крови брали из локтевой вены через определенные промежутки времени после сдувания манжеты в обоих методах. Отмечено, что ишемическое прекондиционирование перед длительной ишемией предплечья предотвращало как эндотелиальную дисфункцию, так и активацию нейтрофилов.

К сожалению, хотя предварительное кондиционирование было тщательно изучено и показало снижение реперфузионного повреждения как на животных, так и на людях, его трудно практически применить в условиях ухода за пациентами. Это связано с тем, что время возникновения острой сердечной или неврологической ишемии трудно достоверно предсказать. Соответственно, это вызвало большой интерес к теории, известной как постобусловливание. Посткондиционирование или ишемическое посткондиционирование представляет собой концепцию, согласно которой короткие повторяющиеся ишемические эпизоды, применяемые во время ранней реперфузии ишемизированного миокарда, ослабляют реперфузионное повреждение. По-видимому, и прекондиционирование, и посткондиционирование нацелены на один и тот же патофизиологический механизм или действуют на общий конечный путь, участвующий в патогенезе реперфузионного повреждения. В недавнем исследовании эффекты ишемического посткондиционирования сравнивали с ишемическим прекондиционированием в коронарном кровообращении на животной модели. Модель открытой грудной клетки, окклюзии левой передней нисходящей коронарной артерии использовалась в 29 точках (10 контрольных, 9 прекондиционированных и 10 посткондиционирующих). По сравнению с контрольной группой оба вмешательства показали защитный эффект на миокард. Стратегия посткондиционирования имела сопоставимые с ишемическим прекондиционированием результаты в отношении уменьшения размера инфаркта.

Эндотелиальная дисфункция является одним из признаков раннего атеросклероза, а также основным компонентом ишемически-реперфузионного повреждения. Несколько факторов влияют на эндотелиальную функцию, но присутствие активных форм кислорода в сосудистой стенке и способность эндотелия генерировать оксид азота (NO), по-видимому, являются наиболее важными детерминантами эндотелиальной функции. Из-за нарушений NOS увеличивается образование свободных радикалов кислорода и снижается уровень NO во время ишемического эпизода. Это приводит к значительным изменениям эндотелиальной функции. В условиях ишемии синтаза оксида азота продуцирует супероксид (.O2-) в избытке оксида азота (NO). Супероксид может реагировать с окружающим оксидом азота с образованием мощного окислителя, пероксинитрита (ONOO-). Считается, что эти кислородные радикалы способствуют развитию ишемически-реперфузионного повреждения у людей. Было показано, что NO играет значительную роль в уменьшении реперфузионного повреждения у людей. Группа из нашего учреждения продемонстрировала это, когда реперфузионное повреждение предплечья человека было ослаблено введением тетрагидробиоптерина (BH4), кофактора NOS, который приводит к продукции NO (неопубликованные данные, Baballiaros et al.). Ожидается, что временной ход экспрессии окислительного маркера, такого как NO, после ишемически-реперфузионного повреждения произойдет уже через 2,5–5 минут после реперфузии. В нескольких исследованиях изучалась динамика NO, нитрозилгемоглобина, восстановления-окисления глутатиона и гидропероксидов во времени. В исследовании, проведенном Mochizuki et al., описывающем модель дилатации, опосредованной артериальным потоком, NO достигал пикового значения с временной задержкой первого порядка, а пиковый уровень концентрации NO был линейно коррелирован со скоростью перфузии в каждом сосуде. Однако следует отметить, что пик и продолжительность уровней несколько вариабельны и зависят от перфузионного потока и диаметра сосуда.

Функцию эндотелия можно оценить неинвазивно, используя тестирование реактивности плечевых (или лучевых) артерий (BART) в качестве меры дилатации, опосредованной потоком (FMD). С момента своего появления в 1989 году изучение ящура в настоящее время играет более важную роль в понимании физиологии эндотелия. Ящур является эндотелиально-зависимым процессом, отражающим расслабление проводящей артерии под действием напряжения сдвига. Повышенный поток и, следовательно, повышенное напряжение сдвига через плечевую артерию возникает после постокклюзионной реактивной гиперемии. В ряде исследований было высказано предположение, что максимальное увеличение диаметра происходит примерно через 60 секунд после освобождения окклюзионной манжеты или через 45-60 секунд после пика реактивной гиперемии кровотока. Увеличение диаметра в это время предотвращается ингибитором NO-синтазы, NG-монометил-L-аргинином, что указывает на то, что это эндотелиально-зависимый процесс, опосредованный NO. Другие показатели вазодилататорного ответа включают время до максимального ответа, продолжительность вазодилататорного ответа и площадь под кривой дилатации. Было показано, что нарушение функции эндотелия, по оценке ящура с помощью BART, коррелирует с факторами риска ишемической болезни сердца. курение, гиперлипидемия, сахарный диабет) и неблагоприятные сердечно-сосудистые события.

В настоящее время имеются данные, показывающие преимущество посткондиционирования в снижении реперфузионного повреждения только на животных моделях. Однако использование посткондиционирования у людей для уменьшения реперфузионного повреждения недостаточно изучено. Учитывая, что эндотелиальная дисфункция является важным компонентом реперфузионного повреждения, мы предлагаем изучить влияние посткондиционирования на реперфузионное повреждение с помощью BART. Это исследование будет выступать в качестве пилотного проекта, с помощью которого мы сможем сравнить результаты посткондиционирования с предварительным кондиционированием для уменьшения реперфузионного повреждения с помощью BART в модели реперфузионного повреждения человека. Клиническая значимость этого исследования имеет первостепенное значение. Если можно будет показать, что посткондиционирование ослабляет реперфузионное повреждение у людей, по оценке BART, потребуется более крупномасштабное исследование для оценки посткондиционирования в отношении предотвращения ишемического реперфузионного повреждения у людей. Кроме того, это допускает возможное терапевтическое применение в клинических условиях, например, потенциальное обеспечение мер пост-кондиционирования пациентов, подвергающихся чрескожному коронарному вмешательству по поводу внезапной окклюзии коронарных артерий. Ослабление реперфузионного повреждения может дополнительно снизить связанную с ним заболеваемость и смертность от острой коронарной ишемии.