Att jämföra ischemisk förkonditionering och efterkonditionering på reperfusionsskada hos människor.

Myokardischemi är en av de främsta orsakerna till dödlighet och sjuklighet i USA. Den initiala skadan på myokardiet beror på ett tillstånd av obalans när syrebehovet överstiger tillgången. Detta är mest uttalat i fall av plötslig total ocklusion av en kransartär som resulterar i myokardskada och nekros (AMI). Den huvudsakliga vistelsen för terapin i dessa fall är återställandet av flödet till det ischemiska myokardiet med hjälp av reperfusionsterapi såsom trombolys eller mekanisk revaskularisering. Intressant nog finns det data som tyder på att plötsligt återställande av blodflödet till det ischemiska myokardiet kan orsaka en annan form av myokardskada, känd som reperfusionsskada.

Även om det ursprungligen var kontroversiellt, är reperfusionsskada nu erkänd som en distinkt enhet. Detta hänvisar till den plötsliga och snabba reperfusionen av ischemiskt myokardium som kan inducera skada som inte ursprungligen var närvarande - paradoxalt nog överdriver slutresultatet av en ischemisk händelse. Reperfusionsskada kan öka infarktens storlek, minska myokardial kontraktilfunktion och inducera eller överdriva vaskulär endotelial dysfunktion. Patofysiologin är inte väl förstådd, men några av effekterna av reperfusionsskada har tillskrivits genereringen av fria syreradikaler och ökad oxidativ stress, möjligen relaterad till abnormiteterna av kväveoxidsyntas (NOS)-enzymet och dess biprodukter. Dessa cellulära händelser leder till endotelial dysfunktion, en avgörande händelse i utvecklingen av reperfusionsskada.

Ett koncept som kallas förkonditionering har identifierats som ett fenomen som begränsar omfattningen och svårighetsgraden av reperfusionsskada. Klassiskt hänvisar förkonditionering till förekomsten varvid upprepade korta episoder av ischemi som föregår en längre period av ischemi resulterar i markant minskning av ischemisk skada och skada som inträffar under reperfusion. Mekanismen för denna ischemiska tolerans ansågs vara sekundär till rekryteringen av kollateral cirkulation, eftersom den noterades utvecklas hos patienter som genomgick seriella ballonguppblåsningar under angioplastik. Den cellulära mekanismen som är involverad i ischemisk förkonditionering är inte helt klarlagd, men kan vara relaterad till dämpningen av reperfusionsskada. Dessa fynd bekräftas också av Kharbandas grupp i deras fynd som gjorts efter att ha inducerat underarmsischemi hos 31 friska frivilliga. I ett försök att testa effekterna av ischemisk förkonditionering på dämpningen av ischemi-reperfusionsskada när det gäller endotelfunktion och cirkulerande blodcellsfunktion, gjordes underarmarna på dessa frivilliga ischemiska under en 20 minuters period med hjälp av en pneumatisk blodtrycksmanschett för att 200 mmHg. Denna metod jämfördes sedan med användningen av ischemisk förkonditionering före den förlängda 20 minuter långa ischemiska episoden. Ischemisk förkonditionering inducerades genom att blåsa upp den pneumatiska manschetten till 200 mmhg under 5 minuter och sedan tömma manschetten. Detta upprepades totalt 3 gånger. Radiell artärreaktivitetstestning och blodprover togs från antecubitalvenen med tidsintervall efter manschetttömning i båda metoderna. Det noterades att ischemisk förkonditionering före förlängd underarmsischemi förhindrade både endoteldysfunktion och neutrofilaktivering.

Tyvärr, även om förkonditionering har studerats omfattande och har visat sig minska reperfusionsskada i både djur- och mänskliga modeller, är det svårt att praktiskt tillämpa detta i en patientvårdsmiljö. Detta beror på att tidpunkten för akuta hjärt- eller neurologiska ischemiska händelser är svår att tillförlitligt förutsäga. Följaktligen har detta genererat stort intresse för en teori som kallas postkonditionering. Postkonditionering eller ischemisk postkonditionering är ett koncept där korta, repetitiva ischemiska episoder som appliceras under tidig reperfusion av ischemisk myokard kommer att dämpa reperfusionsskada. Det verkar som om både förkonditionering och efterkonditionering riktar sig mot samma patofysiologiska mekanism, eller delar effekter på en slutlig gemensam väg involverad i patogenesen av reperfusionsskada. I en nyligen genomförd studie jämfördes effekterna av ischemisk efterkonditionering med ischemisk förkonditionering i kranskärlscirkulationen hos en djurmodell. En öppen bröstkorg, vänster främre nedåtgående kransartärocklusionsmodell användes i 29 prickar (10 kontroller, 9 förkonditionering och 10 efter konditionering). Jämfört med kontroller visade båda interventionerna skyddande myokardeffekter. Strategin för efterkonditionering hade jämförbara resultat med ischemisk förkonditionering avseende minskning av infarktstorlek.

Endotelial dysfunktion är ett av tecknen på tidig ateroskleros, och också en viktig del av ischemi-reperfusionsskada. Flera faktorer påverkar endotelfunktionen, men närvaron av reaktiva syreämnen i kärlväggen och endotelets förmåga att generera kväveoxid (NO) verkar vara de viktigaste bestämningsfaktorerna för endotelfunktionen. På grund av abnormiteter i NOS ökar genereringen av fria syreradikaler, och nivån av NO minskar under en ischemisk episod. Detta leder till betydande förändringar i endotelfunktionen. Under ischemiska förhållanden producerar kväveoxidsyntas superoxid (.O2-) i överskott av kväveoxid (NO). Superoxid kan reagera med den omgivande kväveoxiden för att producera ett potent oxidationsmedel, peroxinitrit (ONOO-). Dessa syreradikaler tros bidra till utvecklingen av ischemi-reperfusionsskada hos människor. NO har visat sig spela en betydande roll för att minska reperfusionsskada hos människor. Gruppen från vår institution visade detta där reperfusionsskada i underarmen på mänskliga försökspersoner försvagades av administrering av tetrahydrobiopterin (BH4), en kofaktor för NOS som leder till produktion av NO (opublicerade data, Baballiaros et al.). Tidsförloppet för uttryck av oxidativ markör, såsom NO, efter ischemi-reperfusionsskada förväntas inträffa så tidigt som 2,5 till 5 minuter efter reperfusion. Flera studier har undersökt tidsförloppet för NO, nitrosylhemoglobin, glutationreduktion-oxidation och hydroperoxider. I en studie utförd av Mochizuki et al, som beskrev en artärflödesmedierad dilatationsmodell, uppnådde NO ett toppvärde med en första ordningens tidsfördröjning och toppnivån NO-koncentration var linjärt korrelerad med perfusionshastigheten i varje kärl. Det måste dock noteras att toppen och varaktigheten av nivåerna är något varierande och beror på perfusionsflödet och kärlets diameter.

Endotelfunktionen kan utvärderas icke-invasivt med hjälp av brachial (eller radiell) artärreaktivitetstest (BART) som ett mått på flödesmedierad dilatation (FMD). Sedan starten 1989 har studien av mul- och klövsjuka nu fått en utökad roll i förståelsen av endotelfysiologi. FMD är en endotelberoende process som återspeglar avslappning av en ledningsartär när den utsätts för skjuvspänning. Ökat flöde, och därmed ökad skjuvspänning, genom artären brachialis uppstår efter postocklusiv reaktiv hyperemi. Flera studier har föreslagit att den maximala ökningen i diameter inträffar efter cirka 60 sekunder efter frigörandet av den ocklusiva manschetten eller efter 45-60 sekunder efter maximalt reaktivt hyperemiblodflöde. Ökningen i diameter vid denna tidpunkt förhindras av NO-syntasinhibitorn, N-G-monometyl-L-arginin, vilket indikerar att det är en endotelberoende process som medieras av NO. Andra mått på kärlvidgande svar inkluderar tid till maximalt svar, varaktigheten av det kärlvidgande svaret och arean under dilatationskurvan. En försämring av endotelfunktionen, via MKS-bedömning av BART, har visat sig korrelera med riskfaktorer för kranskärlssjukdom ( rökning, hyperlipidemi, diabetes mellitus) och kardiovaskulära biverkningar.

För närvarande finns det data som visar fördelen med efterkonditionering för att minska reperfusionsskada endast i djurmodeller. Användningen av postkonditionering hos människor för att minska reperfusionsskada har dock inte undersökts väl. Med tanke på att endotelial dysfunktion är en betydande komponent av reperfusionsskada, föreslår vi att man undersöker effekterna av postkonditionering på en reperfusionsskada genom att använda BART. Denna studie kommer att fungera som en pilot genom vilken vi kan jämföra resultaten av postkonditionering med förkonditionering för att minska reperfusionsskadan med BART i en mänsklig reperfusionsskadamodell. Den kliniska relevansen av denna studie är avgörande. Om det kan visas att postkonditionering dämpar reperfusionsskada hos människor, som bedömts av BART, kommer ett större försök att bedöma postkonditionering på förebyggande av ischemi-reperfusionsskada hos människor att vara nödvändigt. Dessutom möjliggör detta en möjlig terapeutisk tillämpning i den kliniska miljön, såsom potentiellt tillhandahållande av åtgärder efter konditionering till patienter som genomgår perkutan kranskärlsintervention för abrupt tilltäppta kransartärer. Dämpning av reperfusionsskada kan ytterligare minska den associerade sjukligheten och dödligheten av akuta koronar ischemiska händelser.