Ihmisten reperfuusiovaurion iskeemisen esikäsittelyn ja jälkihoitojen vertailu.

Sydänlihasiskemia on yksi johtavista kuolleisuuden ja sairastuvuuden syistä Yhdysvalloissa. Sydänlihaksen alkuperäinen vaurio johtuu epätasapainotilasta, kun hapen tarve ylittää tarjonnan. Tämä on selkeintä tapauksissa, joissa sepelvaltimon äkillinen täydellinen tukkeutuminen johtaa sydänlihasvaurioon ja nekroosiin (AMI). Hoidon pääasiallinen kesto näissä tapauksissa on virtauksen palauttaminen iskeemiseen sydänlihakseen reperfuusiohoidolla, kuten trombolyysillä tai mekaanisella revaskularisaatiolla. Mielenkiintoista on, että on olemassa tietoja, jotka viittaavat siihen, että verenvirtauksen äkillinen palautuminen iskeemiseen sydänlihakseen voi aiheuttaa toisen muodon sydänlihasvaurion, joka tunnetaan nimellä reperfuusiovaurio.

Vaikka reperfuusiovaurio oli alun perin kiistanalainen, se tunnustetaan nyt erilliseksi kokonaisuudeksi. Tämä viittaa iskeemisen sydänlihaksen äkilliseen ja reippaaseen reperfuusioon, joka voi aiheuttaa vaurion, jota ei alun perin ollut olemassa – paradoksaalisesti liioittelee iskeemisen tapahtuman lopputulosta. Reperfuusiovaurio voi lisätä infarktin kokoa, heikentää sydänlihaksen supistumistoimintoa ja aiheuttaa tai liioitella verisuonten endoteelin toimintahäiriötä. Patofysiologiaa ei tunneta hyvin, mutta joidenkin reperfuusiovaurion vaikutuksista on katsottu johtuvan vapaan happiradikaalin syntymisestä ja lisääntyneestä oksidatiivisesta stressistä, mikä mahdollisesti liittyy typpioksidisyntaasi (NOS) -entsyymin ja sen sivutuotteiden poikkeavuksiin. Nämä solutapahtumat johtavat endoteelin toimintahäiriöön, joka on keskeinen tapahtuma reperfuusiovaurion kehittymisessä.

Käsite, joka tunnetaan nimellä esikäsittely, on tunnistettu ilmiöksi, joka rajoittaa reperfuusiovaurion laajuutta ja vakavuutta. Klassisesti esihoito viittaa tapahtumaan, jossa toistuvat lyhyet iskemiajaksot, jotka edeltävät pitkittyneitä iskemiajaksoja, johtavat iskeemisen vaurion ja reperfuusion aikana tapahtuvan vaurion huomattavaan vähenemiseen. Tämän iskeemisen toleranssin mekanismin uskottiin olevan toissijainen sivuliikkeen lisääntymiseen nähden, koska sen havaittiin kehittyvän potilailla, joille tehtiin sarjapallon täyttö angioplastian aikana. Iskeemiseen esikäsittelyyn liittyvää solumekanismia ei täysin ymmärretä, mutta se voi liittyä reperfuusiovaurion heikkenemiseen. Nämä havainnot tukevat myös Kharbandan ryhmä löydöksissään, jotka tehtiin sen jälkeen, kun he aiheuttivat kyynärvarren iskemiaa 31 terveellä vapaaehtoisella. Yritettiin testata iskeemisen esikäsittelyn vaikutuksia iskemia-reperfuusiovaurion heikkenemiseen endoteelitoimintaan ja kiertävien verisolujen toimintaan liittyen. Näiden vapaaehtoisten käsivarret tehtiin iskeemisiksi 20 minuutin ajaksi käyttämällä pneumaattista verenpainemansettia. 200 mmHg. Tätä menetelmää verrattiin sitten iskeemisen esikäsittelyn käyttöön ennen pidennettyä 20 minuutin iskeemistä episodia. Iskeeminen esikäsittely indusoitiin täyttämällä pneumaattinen mansetti 200 mmhg:iin 5 minuutin ajaksi ja sitten tyhjentämällä mansetti. Tämä toistettiin yhteensä 3 kertaa. Säteittäisvaltimon reaktiivisuustestaus ja verinäytteet kerättiin kyynärpäälaskimosta ajoitetuin väliajoin mansetin tyhjennyksen jälkeen molemmissa menetelmissä. Todettiin, että iskeeminen esikäsittely ennen pitkäkestoista kyynärvarren iskemiaa esti sekä endoteelin toimintahäiriön että neutrofiilien aktivoitumisen.

Valitettavasti, vaikka esikäsittelyä on tutkittu laajasti ja sen on osoitettu vähentävän reperfuusiovaurioita sekä eläin- että ihmismalleissa, sitä on vaikea soveltaa käytännössä potilaiden hoitoon. Tämä johtuu siitä, että akuuttien sydän- tai neurologisten iskeemisten tapahtumien ajoitusta on vaikea ennustaa luotettavasti. Näin ollen tämä on herättänyt suurta kiinnostusta teoriaa kohtaan, joka tunnetaan nimellä jälkikäsittely. Jälkihoito tai iskeeminen jälkihoito on käsite, jossa lyhyet, toistuvat iskeemiset jaksot, joita sovelletaan iskeemisen sydänlihaksen varhaisen reperfuusion aikana, heikentävät reperfuusiovauriota. Näyttää siltä, ​​että sekä esi- että jälkihoito kohdistuu samaan patofysiologiseen mekanismiin tai jakavat vaikutukset lopulliseen yhteiseen reittiin, joka liittyy reperfuusiovaurion patogeneesiin. Tuoreessa tutkimuksessa iskeemisen jälkihoidon vaikutuksia verrattiin iskeemiseen esihoitoon eläinmallin sepelvaltimoverenkierrossa. Avointa rintakehän, vasemman etummaisen laskeutuvan sepelvaltimon okkluusiomallia käytettiin 29 pisteessä (10 kontrollia, 9 esihoitoa ja 10 jälkihoitoa). Verrattuna verrokkeihin molemmilla interventioilla oli suojaavia sydänlihasvaikutuksia. Jälkihoidon strategialla oli vertailukelpoisia tuloksia iskeemiseen esihoitoon liittyen infarktin koon pienentämiseen.

Endoteelin toimintahäiriö on varhaisen ateroskleroosin merkkejä ja myös iskemia-reperfuusiovaurion pääkomponentti. Useat tekijät vaikuttavat endoteelin toimintaan, mutta reaktiivisten happilajien läsnäolo suonen seinämässä ja endoteelin kyky tuottaa typpioksidia (NO) näyttävät olevan tärkeimpiä endoteelin toiminnan määrääviä tekijöitä. NOS:n poikkeavuuksien vuoksi vapaiden happiradikaalien muodostuminen lisääntyy ja NO:n taso laskee iskeemisen jakson aikana. Tämä johtaa merkittäviin muutoksiin endoteelin toiminnassa. Iskeemisissä olosuhteissa typpioksidisyntaasi tuottaa superoksidia (.O2-) enemmän kuin typpioksidia (NO). Superoksidi voi reagoida ympäröivän typpioksidin kanssa muodostaen voimakkaan hapettimen, peroksinitriitin (ONOO-). Näiden happiradikaalien uskotaan myötävaikuttavan iskemia-reperfuusiovaurion kehittymiseen ihmisillä. NO:lla on osoitettu olevan merkittävä rooli reperfuusiovaurioiden vähentämisessä ihmisillä. Laitosemme ryhmä osoitti tämän, kun ihmiskoehenkilöiden kyynärvarren reperfuusiovaurio heikkeni antamalla tetrahydrobiopteriinia (BH4), NOS:n kofaktoria, joka johtaa NO:n tuotantoon (julkaisemattomat tiedot, Baballiaros et ai.). Oksidatiivisen markkerin, kuten NO:n, ilmentymisen ajan kulumisen odotetaan tapahtuvan iskemia-reperfuusiovaurion jälkeen jo 2,5-5 minuuttia reperfuusion jälkeen. Useat tutkimukset ovat tutkineet NO:n, nitrosyylihemoglobiinin, glutationin pelkistys-hapetuksen ja hydroperoksidien ajan kulumista. Mochizukin et al. suorittamassa tutkimuksessa, joka kuvasi valtimovirtauksen välittämää laajentumismallia, NO saavutti huippuarvon ensimmäisen kertaluvun aikaviiveellä ja huipputason NO-pitoisuus korreloi lineaarisesti perfuusionopeuden kanssa kussakin suonessa. On kuitenkin huomattava, että tasojen huippu ja kesto vaihtelevat jonkin verran ja riippuvat perfuusiovirtauksesta ja suonen halkaisijasta.

Endoteelin toiminta voidaan arvioida ei-invasiivisesti käyttämällä olkavarren (tai säteittäisen) valtimoiden reaktiivisuustestiä (BART) virtausvälitteisen laajentumisen (FMD) mittana. Siitä lähtien, kun se aloitettiin vuonna 1989, suu- ja sorkkataudin tutkimus on nyt ottanut laajemman roolin endoteelin fysiologian ymmärtämisessä. Suu- ja sorkkatauti on endoteelista riippuvainen prosessi, joka heijastaa putkivaltimon rentoutumista, kun se altistuu leikkausjännitykselle. Lisääntynyt virtaus ja siten lisääntynyt leikkausjännitys olkapäävaltimon läpi tapahtuu postokklusiivisen reaktiivisen hyperemian jälkeen. Useat tutkimukset ovat ehdottaneet, että halkaisijan maksimaalinen kasvu tapahtuu noin 60 sekunnin kuluttua okklusiivisen mansetin vapautumisesta tai 45-60 sekunnin kuluttua verenkierron reaktiivisen hyperemian huipusta. NO-syntaasin inhibiittori, N-G-monometyyli-L-arginiini estää halkaisijan kasvun tällä hetkellä, mikä osoittaa, että se on NO:n välittämä endoteeliriippuvainen prosessi. Muita verisuonia laajentavan vasteen mittareita ovat aika maksimivasteeseen, verisuonia laajentavan vasteen kesto ja laajennuskäyrän alla oleva pinta-ala. Endoteelitoiminnan heikkenemisen on osoitettu korreloivan BART:n FMD-arvioinnin perusteella sepelvaltimotaudin riskitekijöiden kanssa. tupakointi, hyperlipidemia, diabetes mellitus) ja haitalliset sydän- ja verisuonitapahtumat.

Tällä hetkellä on olemassa tietoja, jotka osoittavat jälkihoidon hyödyn reperfuusiovaurioiden vähentämisessä vain eläinmalleissa. Jälkihoidon käyttöä ihmisillä reperfuusiovaurion vähentämiseksi ei kuitenkaan ole tutkittu hyvin. Koska endoteelin toimintahäiriö on merkittävä osa reperfuusiovauriota, ehdotamme, että tutkitaan jälkihoidon vaikutuksia reperfuusiovaurioon käyttämällä BART:ta. Tämä tutkimus toimii pilottina, jonka avulla voimme verrata jälkikäsittelyn tuloksia esikäsittelyyn reperfuusiovaurion vähentämiseksi BART:lla ihmisen reperfuusiovauriomallissa. Tämän tutkimuksen kliininen merkitys on ensiarvoisen tärkeä. Jos voidaan osoittaa, että jälkihoito heikentää reperfuusiovaurioita ihmisillä, kuten BART on arvioinut, tarvitaan laajempi koe, jolla arvioidaan jälkihoitoa iskemian reperfuusiovaurion ehkäisemiseksi ihmisillä. Lisäksi tämä mahdollistaa mahdollisen terapeuttisen käytön kliinisessä ympäristössä, kuten mahdollisesti jälkihoitotoimenpiteiden tarjoamisen potilaille, joille tehdään perkutaaninen sepelvaltimointerventio äkillisesti tukkeutuneiden sepelvaltimoiden vuoksi. Reperfuusiovaurion heikkeneminen voi edelleen vähentää siihen liittyvää akuuttien sepelvaltimoiden iskeemisten tapahtumien sairastuvuutta ja kuolleisuutta.