인간의 재관류 손상에 대한 허혈성 전조건화와 후조건화 비교.

심근 허혈은 미국에서 사망 및 이환율의 주요 원인 중 하나입니다. 심근의 초기 손상은 산소 수요가 공급을 초과하는 불균형 상태로 인해 발생합니다. 이것은 심근 손상 및 괴사(AMI)를 초래하는 관상 동맥의 갑작스러운 완전 폐색의 경우에 가장 두드러집니다. 이러한 경우 치료의 주요 유지는 혈전용해 또는 기계적 재관류술과 같은 재관류 요법을 통해 허혈성 심근으로의 흐름을 복원하는 것입니다. 흥미롭게도, 허혈성 심근으로의 혈류의 갑작스러운 회복이 재관류 손상으로 알려진 또 다른 형태의 심근 손상을 유발할 수 있음을 시사하는 데이터가 있습니다.

처음에는 논란의 여지가 있었지만 재관류 손상은 이제 별개의 개체로 인식됩니다. 이것은 허혈성 사건의 최종 결과를 역설적으로 과장하여 원래 존재하지 않았던 손상을 유발할 수 있는 허혈성 심근의 갑작스럽고 활발한 재관류를 말합니다. 재관류 손상은 경색 크기를 증가시키고 심근 수축 기능을 감소시키며 혈관 내피 기능 장애를 유발하거나 과장할 수 있습니다. 병리생리학은 잘 알려져 있지 않지만 재관류 손상의 영향 중 일부는 자유 산소 라디칼의 생성과 NOS(nitric oxide synthase) 효소 및 그 부산물의 이상과 관련된 산화 스트레스 증가에 기인합니다. 이러한 세포 사건은 재관류 손상 발생의 중추 사건인 내피 기능 장애로 이어집니다.

사전 조절로 알려진 개념은 재관류 손상의 범위와 심각도를 제한하는 현상으로 확인되었습니다. 고전적으로, 전조건화는 장기간의 허혈에 앞서 반복되는 짧은 허혈 에피소드가 허혈 손상 및 재관류 동안 발생하는 손상의 현저한 감소를 초래하는 발생을 의미합니다. 이 허혈성 내성의 메커니즘은 혈관성형술 동안 일련의 풍선 팽창을 겪고 있는 환자에서 발생하는 것으로 알려졌기 때문에 측부 순환의 모집에 이차적인 것으로 생각되었습니다. ischemic preconditioning과 관련된 세포 메커니즘은 완전히 이해되지 않았지만 재관류 손상의 감쇠와 관련이 있을 수 있습니다. 이러한 발견은 Kharbanda 그룹이 31명의 건강한 지원자에게 팔뚝 허혈을 유도한 후 발견한 결과에서도 확증되었습니다. 내피 기능 및 순환 혈액 세포 기능과 관련하여 허혈-재관류 손상의 감쇠에 대한 허혈 전조건화의 효과를 테스트하기 위해, 이 지원자들의 전완을 공기압 혈압 커프를 사용하여 20분 동안 허혈 상태로 만들었습니다. 200mmHg. 그런 다음 이 방법을 20분의 연장된 허혈 에피소드 이전에 허혈 전조건화의 사용과 비교했습니다. 공압 커프를 200mmhg로 5분 동안 팽창시킨 다음 커프를 수축시켜 허혈성 전처리를 유도했습니다. 이를 총 3회 반복하였다. 요골 동맥 반응성 검사 및 혈액 샘플은 두 방법 모두에서 커프 수축 후 시간 간격으로 전주 정맥에서 수집되었습니다. 연장된 팔뚝 허혈 이전의 허혈성 전처리는 내피 기능 장애와 호중구 활성화를 모두 방지한다는 점에 주목했습니다.

불행하게도 사전 조정이 광범위하게 연구되어 동물 및 인간 모델 모두에서 재관류 손상을 줄이는 것으로 나타났지만 이를 환자 치료 환경에 실제로 적용하기는 어렵습니다. 이는 급성 심장 또는 신경학적 허혈성 사건의 시기를 확실하게 예측하기 어렵기 때문입니다. 따라서 이것은 사후 조건화(post-conditioning)로 알려진 이론에 큰 관심을 불러일으켰습니다. 포스트 컨디셔닝 또는 허혈성 포스트 컨디셔닝은 허혈성 심근의 초기 재관류 중에 적용되는 짧고 반복적인 허혈 에피소드가 재관류 손상을 약화시키는 개념입니다. 사전 조정 및 사후 조정 모두 동일한 병태생리학적 메커니즘을 대상으로 하거나 재관류 손상의 병인에 관여하는 최종 공통 경로에 대한 효과를 공유하는 것으로 보입니다. 최근 연구에서 허혈 후 조절의 효과를 동물 모델의 관상 순환에서 허혈 전 조절과 비교했습니다. 29개의 도트(10개의 대조군, 9개의 사전 조건화 및 10개의 사후 조건화)에서 열린 흉부 좌전하행 관상동맥 폐색 모델을 사용했습니다. 대조군과 비교했을 때 두 개입 모두 보호 심근 효과를 보였습니다. 포스트 컨디셔닝의 전략은 경색 크기의 감소와 관련하여 허혈성 사전 컨디셔닝에 필적하는 결과를 가졌습니다.

내피 기능 장애는 초기 죽상동맥경화증의 징후이며 또한 허혈-재관류 손상의 주요 구성 요소입니다. 몇 가지 요인이 내피 기능에 영향을 미치지만, 혈관벽에 있는 활성 산소 종의 존재와 생성된 산화질소(NO)에 대한 내피의 능력이 내피 기능의 가장 중요한 결정 요인인 것 같습니다. NOS의 이상으로 인해 자유 산소 라디칼 생성이 증가하고 허혈 에피소드 동안 NO 수치가 감소합니다. 이것은 내피 기능에 상당한 변화를 초래합니다. 허혈성 조건에서 산화질소 합성효소는 산화질소(NO)를 초과하여 초과 산화물(.O2-)을 생성합니다. 슈퍼옥사이드는 주변 산화질소와 반응하여 강력한 산화제인 퍼옥시니트라이트(ONOO-)를 생성할 수 있습니다. 이러한 산소 라디칼은 인간의 허혈-재관류 손상 발생에 기여하는 것으로 생각됩니다. NO는 인간의 재관류 손상을 줄이는 데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다. 우리 기관의 그룹은 NO 생산으로 이어지는 NOS의 보조 인자인 테트라하이드로바이오프테린(BH4)의 투여에 의해 인간 피험자의 팔뚝의 재관류 손상이 약화되는 것을 입증했습니다(미공개 데이터, Baballiaros et al.). 허혈-재관류 손상 후 NO와 같은 산화 마커 발현에 대한 시간 경과는 재관류 후 빠르면 2.5분에서 5분 사이에 발생할 것으로 예상됩니다. 여러 연구에서 NO, 니트로실 헤모글로빈, 글루타티온 환원 산화 및 과산화수소의 시간 경과를 조사했습니다. Mochizuki 등이 수행한 연구에서 동맥류 매개 확장 모델을 설명하면서 NO는 1차 시간 지연으로 피크 값에 도달했으며 피크 수준 NO 농도는 각 혈관의 관류 속도와 선형적으로 상관관계가 있었습니다. 그러나 레벨의 최고점과 지속 시간은 다소 가변적이며 관류 흐름과 혈관 직경에 따라 달라집니다.

내피 기능은 유동 매개 확장(FMD)의 척도로서 상완(또는 요골) 동맥 반응성 검사(BART)를 사용하여 비침습적으로 평가할 수 있습니다. 1989년에 시작된 이래 FMD 연구는 이제 내피 생리학의 이해에서 확장된 역할을 수행했습니다. FMD는 전단 응력에 노출되었을 때 도관 동맥의 이완을 반영하는 내피 의존 과정입니다. 폐색 후 반응성 충혈 후에 상완 동맥을 통한 흐름 증가 및 그에 따른 전단 응력 증가가 발생합니다. 여러 연구에서 직경의 최대 증가는 폐색 커프가 풀린 후 약 60초 후 또는 최대 반응성 충혈 혈류 후 45-60초 후에 발생한다고 제안했습니다. 이때 직경의 증가는 NO 신타제 억제제인 ​​N-G 모노메틸-L-아르기닌에 의해 방지되며 이는 NO에 의해 매개되는 내피 의존적 과정임을 나타냅니다. 혈관확장제 반응의 다른 척도에는 최대 반응 시간, 혈관확장제 반응 지속 시간, 확장 곡선 아래 영역이 포함됩니다. BART의 FMD 평가를 통한 내피 기능 손상은 관상동맥 질환의 위험 요소와 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다. 흡연, 고지혈증, 당뇨병) 및 심혈관 부작용.

현재, 동물 모델에서만 재관류 손상을 감소시키는 사후 컨디셔닝의 이점을 보여주는 데이터가 있습니다. 그러나 인간에서 재관류 손상을 줄이기 위한 사후 컨디셔닝의 사용은 잘 조사되지 않았습니다. 내피 기능 장애가 재관류 손상의 중요한 구성 요소라는 점을 감안할 때 우리는 BART를 사용하여 재관류 손상에 대한 사후 컨디셔닝의 효과를 조사할 것을 제안합니다. 이 연구는 인간 재관류 손상 모델에서 BART로 재관류 손상을 줄이기 위해 사후 컨디셔닝 결과를 사전 컨디셔닝과 비교할 수 있는 파일럿 역할을 할 것입니다. 이 연구의 임상적 관련성이 가장 중요합니다. 포스트 컨디셔닝이 인간의 재관류 손상을 약화시킨다는 것을 보여줄 수 있다면, BART에 의해 평가된 바와 같이 인간의 허혈 재관류 손상 예방에 대한 포스트 컨디셔닝을 평가하기 위한 더 큰 규모의 시험이 필요할 것입니다. 또한, 이는 갑자기 폐색된 관상 동맥에 대해 경피적 관상 동맥 중재술을 받는 환자에게 잠재적으로 사후 컨디셔닝 조치를 제공하는 것과 같은 임상 환경에서 가능한 치료 적용을 허용합니다. 재관류 손상의 약화는 급성 관상 동맥 허혈 사건의 관련 이환율 및 사망률을 추가로 감소시킬 수 있습니다.