比较缺血预处理和后处理对人体再灌注损伤的影响。

心肌缺血是美国死亡率和发病率的主要原因之一。 心肌最初的损伤是由于氧气需求超过供应时的不平衡状态。 这在导致心肌损伤和坏死 (AMI) 的冠状动脉突然完全闭塞的情况下最为明显。 在这些情况下，治疗的主要内容是通过再灌注治疗（如溶栓或机械血运重建）恢复缺血心肌的血流。 有趣的是，有数据表明，缺血心肌的血流突然恢复可能会导致另一种形式的心肌损伤，称为再灌注损伤。

尽管最初存在争议，但再灌注损伤现在被认为是一个独特的实体。 这是指缺血性心肌的突然和快速再灌注可能会导致最初不存在的损伤——矛盾地夸大了缺血事件的最终结果。 再灌注损伤可能会增加梗塞面积、降低心肌收缩功能并诱发或加剧血管内皮功能障碍。 病理生理学尚不清楚，但再灌注损伤的一些影响归因于氧自由基的产生和氧化应激增加，这可能与一氧化氮合酶 (NOS) 酶及其副产物的异常有关。 这些细胞事件导致内皮功能障碍，这是再灌注损伤发展中的关键事件。

一种称为预处理的概念已被确定为一种限制再灌注损伤范围和严重程度的现象。 传统上，预处理是指在长时间的局部缺血之前重复短暂的局部缺血导致缺血损伤和再灌注过程中发生的损伤显着减少的情况。 这种缺血耐受的机制被认为继发于侧支循环的募集，因为它在血管成形术期间经历连续球囊膨胀的患者中被发现。 参与缺血预处理的细胞机制尚不完全清楚，但可能与再灌注损伤的减轻有关。 这些发现也得到了 Kharbanda 小组在 31 名健康志愿者前臂缺血后的发现的证实。 为了测试缺血预处理对减轻缺血再灌注损伤的影响，因为它与内皮功能和循环血细胞功能有关，使用气动血压袖带使这些志愿者的前臂缺血 20 分钟，以200 毫米汞柱。 然后将该方法与在延长的 20 分钟缺血事件之前使用缺血预处理进行比较。 通过将充气袖带充气至 200 mmhg 5 分钟然后放气袖带来诱导局部缺血预处理。 总共重复 3 次。 在两种方法中，袖带放气后，在定时间隔从肘前静脉采集桡动脉反应性测试和血样。 值得注意的是，在长时间的前臂缺血之前进行缺血预适应可以防止内皮功能障碍和中性粒细胞激活。

不幸的是，尽管预处理已被广泛研究并显示可以减少动物和人体模型的再灌注损伤，但很难将其实际应用于患者护理环境。 这是因为急性心脏或神经系统缺血事件的发生时间很难可靠地预测。 因此，这引起了人们对称为后调节的理论的极大兴趣。 后处理或缺血后处理是一个概念，在缺血心肌的早期再灌注过程中应用短的、重复的缺血发作将减轻再灌注损伤。 似乎预处理和后处理都针对相同的病理生理机制，或者对涉及再灌注损伤发病机制的最终共同途径有共同影响。 在最近的一项研究中，将缺血后处理的效果与动物模型冠状动脉循环中的缺血预处理进行了比较。 在 29 个点（10 个对照、9 个预处理和 10 个后处理）中使用开胸、左前降支冠状动脉闭塞模型。 与对照组相比，两种干预措施均显示出保护心肌的作用。 在减少梗塞面积方面，后处理策略与缺血预处理策略具有可比性。

内皮功能障碍是早期动脉粥样硬化的标志之一，也是缺血再灌注损伤的重要组成部分。 有几个因素会影响内皮功能，但血管壁中活性氧的存在和内皮产生一氧化氮 (NO) 的能力似乎是内皮功能最重要的决定因素。 由于 NOS 的异常，氧自由基的产生增加，并且在缺血发作期间 NO 的水平降低。 这导致内皮功能的显着改变。 在局部缺血条件下，一氧化氮合酶产生超过一氧化氮 (NO) 的超氧化物 (.O2-)。 超氧化物可与周围的一氧化氮发生反应，产生强氧化剂过氧亚硝酸盐 (ONOO-)。 这些氧自由基被认为有助于人类缺血再灌注损伤的发展。 NO 已被证明在减少人类再灌注损伤方面发挥重要作用。 我们机构的小组证明了这一点，其中人类受试者前臂的再灌注损伤通过四氢生物蝶呤 (BH4) 的施用而减弱，BH4 是导致 NO 产生的 NOS 的辅助因子（未发表的数据，Baballiaros 等人）。 氧化标记物表达的时间进程，如 NO，在缺血再灌注损伤后预计最早会在再灌注后 2.5 至 5 分钟发生。 一些研究已经检查了 NO、亚硝酰血红蛋白、谷胱甘肽还原-氧化和氢过氧化物的时间过程。 在 Mochizuki 等人进行的一项描述动脉血流介导的扩张模型的研究中，NO 达到峰值具有一阶时间延迟，并且 NO 浓度峰值与每个血管的灌注率呈线性相关。 然而，必须注意的是，水平的峰值和持续时间有些变化，取决于灌注流量和血管直径。

内皮功能可以使用肱动脉（或桡动脉）反应性测试 (BART) 作为流量介导扩张 (FMD) 的衡量标准进行非侵入性评估。 自 1989 年开始以来，FMD 的研究现已在理解内皮生理学方面发挥了更广泛的作用。 FMD 是一种内皮依赖性过程，反映了当暴露于剪切应力时导管动脉的松弛。 闭塞后反应性充血后，通过肱动脉的血流增加，剪切应力增加。 几项研究表明，直径的最大增加发生在封闭袖带释放后约 60 秒后或反应性充血血流峰值后 45-60 秒后。 此时直径的增加被 NO 合酶抑制剂 N-G 单甲基-L-精氨酸阻止，表明它是由 NO 介导的内皮依赖性过程。 血管扩张反应的其他指标包括达到最大反应的时间、血管扩张反应的持续时间和扩张曲线下的面积。通过 BART 进行的 FMD 评估显示内皮功能受损与冠状动脉疾病的危险因素相关（吸烟、高脂血症、糖尿病）和不良心血管事件。

目前，只有动物模型的数据显示后处理在减少再灌注损伤方面的益处。 然而，在人类中使用后处理来减少再灌注损伤尚未得到很好的研究。鉴于内皮功能障碍是再灌注损伤的重要组成部分，我们建议使用 BART 检查后处理对再灌注损伤的影响。 这项研究将作为一个试点，通过它我们可以比较后处理与预处理的结果，以减少人类再灌注损伤模型中 BART 的再灌注损伤。 这项研究的临床相关性至关重要。 如果可以证明后处理可以减轻人体的再灌注损伤，如 BART 评估的那样，则有必要进行更大规模的试验来评估后处理对预防人体缺血再灌注损伤的作用。 此外，这允许在临床环境中进行可能的治疗应用，例如可能为因冠状动脉突然闭塞而接受经皮冠状动脉介入治疗的患者提供后处理措施。 再灌注损伤的减弱可进一步降低急性冠状动脉缺血事件的相关发病率和死亡率。