At sammenligne iskæmisk prækonditionering og postkonditionering på reperfusionsskade hos mennesker.

Myokardieiskæmi er en af ​​de førende årsager til dødelighed og sygelighed i USA. Den indledende skade på myokardiet skyldes en tilstand af ubalance, når iltbehovet overstiger udbuddet. Dette er mest udtalt i tilfælde af pludselig total okklusion af en kranspulsåre, der resulterer i myokardieskade og nekrose (AMI). Hovedopholdet af terapien i disse tilfælde er genoprettelse af flowet til det iskæmiske myokardium ved hjælp af reperfusionsterapi såsom trombolyse eller mekanisk revaskularisering. Interessant nok er der data, der tyder på, at pludselig genopretning af blodgennemstrømningen til det iskæmiske myokardium kan forårsage en anden form for myokardieskade, kendt som reperfusionsskade.

Selvom det oprindeligt var kontroversielt, er reperfusionsskade nu anerkendt som en særskilt enhed. Dette refererer til den pludselige og raske reperfusion af iskæmisk myokardium, der kan inducere skade, der ikke oprindeligt var til stede - paradoksalt nok overdriver slutresultatet af en iskæmisk hændelse. Reperfusionsskade kan øge infarktstørrelsen, mindske myokardiets kontraktile funktion og inducere eller overdrive vaskulær endothelial dysfunktion. Patofysiologien er ikke godt forstået, men nogle af virkningerne af reperfusionsskade er blevet tilskrevet dannelsen af ​​frit oxygenradikal og øget oxidativ stress, muligvis relateret til abnormiteterne af nitrogenoxidsyntase (NOS) enzymet og dets biprodukter. Disse cellulære hændelser fører til endothelial dysfunktion, en afgørende begivenhed i udviklingen af ​​reperfusionsskade.

Et koncept kendt som prækonditionering er blevet identificeret som et fænomen, der begrænser omfanget og sværhedsgraden af ​​reperfusionsskade. Klassisk refererer prækonditionering til den forekomst, hvorved gentagne korte episoder af iskæmi forud for en længere periode med iskæmi resulterer i markant reduktion af iskæmisk skade og skade, der opstår under reperfusion. Mekanismen for denne iskæmiske tolerance blev anset for at være sekundær i forhold til rekruttering af kollateral cirkulation, da det blev bemærket at udvikle sig hos patienter, der gennemgår serielle ballonoppustninger under angioplastik. Den cellulære mekanisme involveret i iskæmisk prækonditionering er ikke fuldstændigt forstået, men kan være relateret til svækkelsen af ​​reperfusionsskade. Disse resultater bekræftes også af Kharbandas gruppe i deres resultater efter at have induceret underarmiskæmi hos 31 raske frivillige. I et forsøg på at teste virkningerne af iskæmisk prækonditionering på svækkelsen af ​​iskæmi-reperfusionsskade, som det vedrører endotelfunktion og cirkulerende blodcellefunktion, blev underarmene på disse frivillige gjort iskæmiske i en 20 minutters periode ved hjælp af en pneumatisk blodtryksmanchet til 200 mmHg. Denne metode blev derefter sammenlignet med anvendelsen af ​​iskæmisk prækonditionering forud for den forlængede 20 minutters iskæmiske episode. Iskæmisk prækonditionering blev induceret ved at puste den pneumatiske manchet op til 200 mmhg i 5 minutter og derefter tømme manchetten. Dette blev gentaget i alt 3 gange. Radial arteriereaktivitetstest og blodprøver blev indsamlet fra den antecubitale vene med tidsbestemte intervaller efter manchettendeflation i begge metoder. Det blev bemærket, at iskæmisk prækonditionering forud for langvarig iskæmi i underarmen forhindrede både endotel dysfunktion og neutrofil aktivering.

Desværre, selvom prækonditionering er blevet grundigt undersøgt og har vist sig at reducere reperfusionsskade i både dyre- og menneskemodeller, er det vanskeligt praktisk at anvende dette i et patientplejemiljø. Dette skyldes, at tidspunktet for akutte hjerte- eller neurologiske iskæmiske hændelser er vanskeligt at forudsige pålideligt. Dette har derfor skabt stor interesse for en teori kendt som post-conditioning. Postkonditionering eller iskæmisk postkonditionering er et koncept, hvor korte, gentagne iskæmiske episoder anvendt under tidlig reperfusion af iskæmisk myokardium vil dæmpe reperfusionsskade. Det ser ud til, at både prækonditionering og postkonditionering retter sig mod den samme patofysiologiske mekanisme eller deler virkninger på en endelig fælles vej involveret i patogenesen af ​​reperfusionsskade. I en nylig undersøgelse blev virkningerne af iskæmisk post-konditionering sammenlignet med iskæmisk prækonditionering i en dyremodels koronarkredsløb. En åben brystkasse, venstre anterior nedadgående koronararterieokklusionsmodel blev brugt i 29 prikker (10 kontroller, 9 prækonditionering og 10 postkonditionering). Sammenlignet med kontroller viste begge interventioner beskyttende myokardieeffekter. Strategien med postkonditionering havde sammenlignelige resultater med iskæmisk prækonditionering med hensyn til reduktion i infarktstørrelse.

Endothelial dysfunktion er et af tegnene på tidlig åreforkalkning og også en væsentlig komponent i iskæmi-reperfusionsskade. Adskillige faktorer påvirker endotelfunktionen, men tilstedeværelsen af ​​reaktive oxygenarter i karvæggen og endotelets evne til at danne nitrogenoxid (NO) synes at være de vigtigste determinanter for endotelfunktionen. På grund af abnormiteter i NOS øges dannelsen af ​​frie oxygenradikaler, og niveauet af NO falder under en iskæmisk episode. Dette fører til betydelige ændringer i endotelfunktionen. Under iskæmiske forhold producerer nitrogenoxidsyntase superoxid (.O2-) i overskud af nitrogenoxid (NO). Superoxid kan reagere med det omgivende nitrogenoxid og producere et potent oxidationsmiddel, peroxynitrit (ONOO-). Disse oxygenradikaler menes at bidrage til udviklingen af ​​iskæmi-reperfusionsskade hos mennesker. NO har vist sig at spille en væsentlig rolle i at reducere reperfusionsskader hos mennesker. Gruppen fra vores institution demonstrerede dette, hvor reperfusionsskade i underarmen på menneskelige forsøgspersoner blev svækket ved administration af tetrahydrobiopterin (BH4), en cofaktor for NOS, der fører til produktion af NO (upublicerede data, Baballiaros et al.). Tidsforløbet for oxidativ markørekspression, såsom NO, efter iskæmi-reperfusionsskade forventes at forekomme så tidligt som 2,5 til 5 minutter efter reperfusion. Adskillige undersøgelser har undersøgt tidsforløbet for NO, nitrosylhæmoglobin, glutathionreduktion-oxidation og hydroperoxider. I en undersøgelse udført af Mochizuki et al., der beskriver en arteriel flow-medieret dilatationsmodel, opnåede NO en topværdi med en førsteordens tidsforsinkelse, og topniveauet af NO-koncentrationen var lineært korreleret med perfusionshastigheden i hvert kar. Det skal dog bemærkes, at toppen og varigheden af ​​niveauerne er noget varierende og afhænger af perfusionsflow og karets diameter.

Endotelfunktionen kan evalueres non-invasivt ved hjælp af Brachial (eller Radial) arterie reaktivitetstest (BART) som et mål for flow-medieret dilatation (FMD). Siden starten i 1989, har studiet af MKS nu påtaget sig en udvidet rolle i forståelsen af ​​endotelfysiologi. MKS er en endotelafhængig proces, der afspejler afslapning af en ledningsarterie, når den udsættes for forskydningsspænding. Øget flow, og derved øget forskydningsspænding, gennem arterien brachialis opstår efter postokklusiv reaktiv hyperæmi. Adskillige undersøgelser har antydet, at den maksimale stigning i diameter forekommer efter ca. 60 sekunder efter frigivelsen af ​​den okklusive manchet eller efter 45-60 sekunder efter maksimal reaktiv hyperæmi-blodgennemstrømning. Øgningen i diameter på dette tidspunkt forhindres af NO-syntaseinhibitoren, N-G monomethyl-L-arginin, hvilket indikerer, at det er en endotelafhængig proces medieret af NO. Andre mål for vasodilatorrespons omfatter tid til maksimal respons, varighed af vasodilatatorrespons og arealet under dilatationskurven. En svækkelse af endotelfunktionen, via MKS-vurdering af BART, har vist sig at korrelere med risikofaktorer for koronararteriesygdom ( rygning, hyperlipidæmi, diabetes mellitus) og uønskede kardiovaskulære hændelser.

I øjeblikket er der data, der viser fordelen ved post-konditionering til at reducere reperfusionsskade kun i dyremodeller. Imidlertid er brugen af ​​post-konditionering hos mennesker til at reducere reperfusionsskade ikke blevet godt undersøgt. Da endoteldysfunktion er en væsentlig komponent i reperfusionsskade, foreslår vi at undersøge virkningerne af post-konditionering på en reperfusionsskade ved at bruge BART. Denne undersøgelse vil fungere som en pilot, hvorved vi kan sammenligne resultaterne af post-konditionering med prækonditionering for at reducere reperfusionsskaden med BART i en human reperfusionsskademodel. Den kliniske relevans af denne undersøgelse er altafgørende. Hvis det kan påvises, at postkonditionering dæmper reperfusionsskade hos mennesker, som vurderet af BART, vil et større forsøg til vurdering af postkonditionering på forebyggelse af iskæmisk reperfusionsskade hos mennesker være nødvendigt. Ydermere giver dette mulighed for en mulig terapeutisk anvendelse i det kliniske miljø, såsom potentielt at levere post-konditioneringsforanstaltninger til patienter, der gennemgår perkutan koronar intervention for pludseligt tilstoppede koronararterier. Dæmpning af reperfusionsskade kan yderligere reducere den associerede morbiditet og dødelighed af akutte koronare iskæmiske hændelser.