Porównanie wstępnego i końcowego kondycjonowania niedokrwiennego w przypadku urazu reperfuzyjnego u ludzi.

Niedokrwienie mięśnia sercowego jest jedną z głównych przyczyn śmiertelności i zachorowalności w Stanach Zjednoczonych. Początkowe uszkodzenie mięśnia sercowego jest spowodowane stanem braku równowagi, gdy zapotrzebowanie na tlen przewyższa podaż. Jest to najbardziej widoczne w przypadkach nagłego całkowitego zamknięcia tętnicy wieńcowej, które powoduje uszkodzenie i martwicę mięśnia sercowego (AMI). Podstawą terapii w tych przypadkach jest przywrócenie przepływu do niedokrwionego mięśnia sercowego za pomocą terapii reperfuzyjnej, takiej jak tromboliza lub mechaniczna rewaskularyzacja. Co ciekawe, istnieją dane sugerujące, że nagłe przywrócenie przepływu krwi do niedokrwionego mięśnia sercowego może spowodować inną formę uszkodzenia mięśnia sercowego, znaną jako uszkodzenie reperfuzyjne.

Chociaż początkowo kontrowersyjne, uszkodzenie reperfuzyjne jest obecnie uznawane za odrębną jednostkę. Odnosi się to do nagłej i energicznej reperfuzji niedokrwionego mięśnia sercowego, która może wywołać uszkodzenie, które pierwotnie nie występowało – paradoksalnie wyolbrzymiając końcowy wynik zdarzenia niedokrwiennego. Uszkodzenie reperfuzyjne może zwiększać rozmiar zawału, zmniejszać czynność skurczową mięśnia sercowego i indukować lub nasilać dysfunkcję śródbłonka naczyniowego. Patofizjologia nie jest dobrze poznana, ale niektóre skutki uszkodzenia reperfuzyjnego przypisuje się wytwarzaniu wolnych rodników tlenowych i zwiększonemu stresowi oksydacyjnemu, prawdopodobnie związanemu z nieprawidłowościami enzymu syntazy tlenku azotu (NOS) i jego produktów ubocznych. Te zdarzenia komórkowe prowadzą do dysfunkcji śródbłonka, kluczowego zdarzenia w rozwoju uszkodzenia reperfuzyjnego.

Koncepcja znana jako kondycjonowanie wstępne została zidentyfikowana jako zjawisko ograniczające zakres i ciężkość uszkodzenia reperfuzyjnego. Klasycznie kondycjonowanie odnosi się do sytuacji, w której powtarzające się krótkie epizody niedokrwienia poprzedzające przedłużony okres niedokrwienia skutkują wyraźnym zmniejszeniem uszkodzenia niedokrwiennego i uszkodzenia występującego podczas reperfuzji. Uważano, że mechanizm tej tolerancji niedokrwiennej jest drugorzędny w stosunku do rekrutacji krążenia obocznego, jak zauważono, rozwijając się u pacjentów poddawanych seryjnemu nadmuchiwaniu balonów podczas angioplastyki. Mechanizm komórkowy związany z przygotowaniem niedokrwiennym nie jest w pełni poznany, ale może być związany z osłabieniem uszkodzenia reperfuzyjnego. Odkrycia te zostały również potwierdzone przez grupę Kharbanda w ich odkryciach dokonanych po wywołaniu niedokrwienia przedramienia u 31 zdrowych ochotników. W celu zbadania wpływu przygotowania niedokrwiennego na osłabienie uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego w odniesieniu do funkcji śródbłonka i funkcji krążących krwinek, przedramiona tych ochotników poddano niedokrwieniu na okres 20 minut za pomocą pneumatycznego mankietu do pomiaru ciśnienia krwi. 200 mmHg. Metodę tę porównano następnie z zastosowaniem wstępnego kondycjonowania niedokrwiennego przed przedłużonym 20-minutowym epizodem niedokrwiennym. Wstępne przygotowanie niedokrwienne wywołano przez napełnienie mankietu pneumatycznego do 200 mm Hg przez 5 minut, a następnie opróżnienie mankietu. Powtórzono to w sumie 3 razy. Badanie reaktywności tętnicy promieniowej i próbki krwi pobierano z żyły łokciowej w określonych odstępach czasu po opróżnieniu mankietu w obu metodach. Zauważono, że wstępne kondycjonowanie niedokrwienne przed przedłużonym niedokrwieniem przedramienia zapobiegało zarówno dysfunkcji śródbłonka, jak i aktywacji neutrofili.

Niestety, chociaż kondycjonowanie wstępne zostało szeroko przebadane i wykazano, że zmniejsza uraz reperfuzyjny zarówno w modelach zwierzęcych, jak i ludzkich, trudno jest zastosować to w praktyce w warunkach opieki nad pacjentem. Wynika to z faktu, że trudno jest wiarygodnie przewidzieć czas wystąpienia ostrych incydentów niedokrwiennych serca lub neurologicznych. W związku z tym wywołało to duże zainteresowanie teorią znaną jako postwarunkowanie. Postkondycjonowanie lub postkondycjonowanie niedokrwienne to koncepcja, zgodnie z którą krótkie, powtarzające się epizody niedokrwienne zastosowane podczas wczesnej reperfuzji niedokrwionego mięśnia sercowego osłabią uszkodzenie reperfuzyjne. Wydaje się, że zarówno kondycjonowanie wstępne, jak i kondycjonowanie końcowe mają na celu ten sam mechanizm patofizjologiczny lub mają wspólny wpływ na końcową wspólną ścieżkę zaangażowaną w patogenezę uszkodzenia reperfuzyjnego. W niedawnym badaniu porównano skutki niedokrwiennego kondycjonowania wstępnego z niedokrwiennym kondycjonowaniem w krążeniu wieńcowym modelu zwierzęcego. Model zamknięcia lewej przedniej zstępującej tętnicy wieńcowej z otwartą klatką piersiową zastosowano w 29 punktach (10 kontroli, 9 kondycjonowania wstępnego i 10 kondycjonowania końcowego). W porównaniu z grupą kontrolną obie interwencje wykazały działanie ochronne na mięsień sercowy. Strategia kondycjonowania końcowego dała wyniki porównywalne z kondycjonowaniem niedokrwiennym, jeśli chodzi o zmniejszenie rozmiaru zawału.

Dysfunkcja śródbłonka jest jednym z objawów wczesnej miażdżycy, a także głównym składnikiem uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego. Kilka czynników wpływa na funkcję śródbłonka, ale obecność reaktywnych form tlenu w ścianie naczynia i zdolność śródbłonka do wytwarzania tlenku azotu (NO) wydają się być najważniejszymi determinantami funkcji śródbłonka. W wyniku nieprawidłowości NOS w trakcie epizodu niedokrwiennego wzrasta wytwarzanie wolnych rodników tlenowych, a poziom NO maleje. Prowadzi to do znacznych zmian w funkcji śródbłonka. W warunkach niedokrwiennych syntaza tlenku azotu wytwarza nadtlenek (.O2-) w nadmiarze w stosunku do tlenku azotu (NO). Ponadtlenek może reagować z otaczającym tlenkiem azotu, tworząc silny środek utleniający, nadtlenoazotyn (ONOO-). Uważa się, że te rodniki tlenowe przyczyniają się do rozwoju uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego u ludzi. Wykazano, że NO odgrywa znaczącą rolę w zmniejszaniu uszkodzeń reperfuzyjnych u ludzi. Grupa z naszej instytucji wykazała to, gdy uszkodzenie reperfuzyjne w przedramieniu u ludzi zostało złagodzone przez podawanie tetrahydrobiopteryny (BH4), kofaktora NOS, który prowadzi do produkcji NO (dane niepublikowane, Baballiaros i in.). Oczekuje się, że przebieg czasowy ekspresji markerów oksydacyjnych, takich jak NO, po uszkodzeniu niedokrwienno-reperfuzyjnym nastąpi już 2,5 do 5 minut po reperfuzji. W kilku badaniach zbadano przebieg czasowy NO, hemoglobiny nitrozylowej, utleniania-redukcji glutationu i nadtlenków wodoru. W badaniu przeprowadzonym przez Mochizuki i wsp., opisującym model dylatacji za pośrednictwem przepływu tętniczego, NO osiągnął wartość szczytową z opóźnieniem czasowym pierwszego rzędu, a szczytowe stężenie NO było liniowo skorelowane z szybkością perfuzji w każdym naczyniu. Należy jednak zauważyć, że szczyt i czas trwania poziomów są nieco zmienne i zależą od przepływu perfuzyjnego i średnicy naczynia.

Czynność śródbłonka można ocenić nieinwazyjnie za pomocą testu reaktywności tętnicy ramiennej (lub promieniowej) (BART) jako miary rozszerzenia zależnego od przepływu (FMD). Od swoich początków w 1989 r. badania nad FMD przyjęły obecnie rozszerzoną rolę w zrozumieniu fizjologii śródbłonka. FMD jest procesem zależnym od śródbłonka, który odzwierciedla relaksację tętnicy przewodowej pod wpływem naprężeń ścinających. Zwiększony przepływ, a tym samym zwiększone naprężenie ścinające, przez tętnicę ramienną występuje po reaktywnym przekrwieniu pookluzyjnym. W kilku badaniach zasugerowano, że maksymalny wzrost średnicy występuje po około 60 sekundach od zwolnienia mankietu okluzyjnego lub po 45-60 sekundach od szczytowego przepływu krwi z przekrwieniem reaktywnym. Wzrostowi średnicy w tym czasie zapobiega inhibitor syntazy NO, monometylo-L-arginina N-G, co wskazuje, że jest to proces zależny od śródbłonka, w którym pośredniczy NO. Inne miary odpowiedzi rozszerzającej naczynia obejmują czas do maksymalnej odpowiedzi, czas trwania odpowiedzi rozszerzającej naczynia i pole pod krzywą rozszerzenia. Wykazano, że upośledzenie funkcji śródbłonka na podstawie oceny FMD metodą BART koreluje z czynnikami ryzyka choroby wieńcowej ( palenie tytoniu, hiperlipidemia, cukrzyca) i niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe.

Obecnie dostępne są dane, które pokazują korzyści wynikające z postkondycjonowania w zmniejszaniu uszkodzeń reperfuzyjnych wyłącznie w modelach zwierzęcych. Jednak stosowanie postkondycjonowania u ludzi w celu zmniejszenia uszkodzenia reperfuzyjnego nie zostało dobrze zbadane. Biorąc pod uwagę, że dysfunkcja śródbłonka jest istotnym elementem uszkodzenia reperfuzyjnego, proponujemy zbadanie wpływu postkondycjonowania na uszkodzenie reperfuzyjne za pomocą BART. To badanie będzie działać jako pilotaż, dzięki któremu będziemy mogli porównać wyniki kondycjonowania końcowego z kondycjonowaniem wstępnym w celu zmniejszenia urazu reperfuzyjnego za pomocą BART w modelu urazu reperfuzyjnego u ludzi. Kliniczne znaczenie tego badania jest nadrzędne. Jeśli można wykazać, że postkondycjonowanie osłabia uraz reperfuzyjny u ludzi, jak oceniono za pomocą BART, konieczne będzie badanie na większą skalę w celu oceny postkondycjonowania w zapobieganiu uszkodzeniom niedokrwienno-reperfuzyjnym u ludzi. Ponadto pozwala to na możliwe zastosowanie terapeutyczne w warunkach klinicznych, takie jak potencjalne zapewnienie środków po kondycjonowaniu u pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej z powodu nagłego zamknięcia tętnic wieńcowych. Osłabienie uszkodzenia reperfuzyjnego może dodatkowo zmniejszyć zachorowalność i śmiertelność związaną z ostrymi zdarzeniami niedokrwiennymi serca.