Pour comparer le pré-conditionnement ischémique et le post-conditionnement sur les lésions de reperfusion chez l'homme.

L'ischémie myocardique est l'une des principales causes de mortalité et de morbidité aux États-Unis. La lésion initiale du myocarde est due à un état de déséquilibre lorsque la demande en oxygène dépasse l'offre. Ceci est plus prononcé dans les cas d'occlusion totale soudaine d'une artère coronaire qui entraîne une lésion myocardique et une nécrose (IAM). Le séjour principal de la thérapie dans ces cas est la restauration du flux vers le myocarde ischémique au moyen d'une thérapie de reperfusion telle que la thrombolyse ou la revascularisation mécanique. Fait intéressant, il existe des données suggérant qu'une restauration soudaine du flux sanguin vers le myocarde ischémique peut provoquer une autre forme de lésion myocardique, connue sous le nom de lésion de reperfusion.

Bien qu'initialement controversée, la lésion de reperfusion est maintenant reconnue comme une entité distincte. Cela fait référence à la reperfusion soudaine et rapide du myocarde ischémique qui peut induire une lésion qui n'était pas présente à l'origine, exagérant paradoxalement le résultat final d'un événement ischémique. Les lésions de reperfusion peuvent augmenter la taille de l'infarctus, diminuer la fonction contractile du myocarde et induire ou exagérer la dysfonction endothéliale vasculaire. La physiopathologie n'est pas bien comprise, mais certains des effets des lésions de reperfusion ont été attribués à la génération de radicaux libres d'oxygène et à une augmentation du stress oxydatif éventuellement liée aux anomalies de l'enzyme oxyde nitrique synthase (NOS) et de ses sous-produits. Ces événements cellulaires conduisent au dysfonctionnement endothélial, un événement pivot dans le développement des lésions de reperfusion.

Un concept connu sous le nom de préconditionnement a été identifié comme un phénomène qui limite l'étendue et la gravité des lésions de reperfusion. Classiquement, le préconditionnement fait référence à l'occurrence par laquelle de brefs épisodes répétés d'ischémie précédant une période prolongée d'ischémie entraînent une diminution marquée de la lésion ischémique et de la lésion survenant pendant la reperfusion. On pensait que le mécanisme de cette tolérance ischémique était secondaire au recrutement de la circulation collatérale, car il a été noté qu'elle se développait chez les patients subissant des gonflements de ballonnets en série pendant l'angioplastie. Le mécanisme cellulaire impliqué dans le préconditionnement ischémique n'est pas complètement compris, mais peut être lié à l'atténuation des lésions de reperfusion. Ces résultats sont également corroborés par le groupe de Kharbanda dans leurs découvertes faites après avoir induit une ischémie de l'avant-bras chez 31 volontaires sains. Dans le but de tester les effets du préconditionnement ischémique sur l'atténuation des lésions d'ischémie-reperfusion en ce qui concerne la fonction endothéliale et la fonction des cellules sanguines circulantes, les avant-bras de ces volontaires ont été rendus ischémiques pendant une période de 20 minutes à l'aide d'un brassard de tensiomètre pneumatique pour 200 mmHg. Cette méthode a ensuite été comparée à l'utilisation d'un préconditionnement ischémique avant l'épisode ischémique prolongé de 20 minutes. Le préconditionnement ischémique a été induit en gonflant le brassard pneumatique à 200 mmhg pendant 5 minutes puis en dégonflant le brassard. Ceci a été répété pour un total de 3 fois. Des tests de réactivité de l'artère radiale et des échantillons de sang ont été prélevés dans la veine antécubitale à intervalles réguliers après le dégonflage du brassard dans les deux méthodes. Il a été noté que le préconditionnement ischémique avant l'ischémie prolongée de l'avant-bras prévenait à la fois la dysfonction endothéliale et l'activation des neutrophiles.

Malheureusement, bien que le préconditionnement ait été largement étudié et ait montré qu'il réduisait les lésions de reperfusion dans les modèles animaux et humains, il est difficile de l'appliquer pratiquement dans un cadre de soins aux patients. En effet, le moment des événements ischémiques cardiaques ou neurologiques aigus est difficile à prédire de manière fiable. En conséquence, cela a suscité un grand intérêt pour une théorie connue sous le nom de post-conditionnement. Le post-conditionnement ou post-conditionnement ischémique est un concept selon lequel de courts épisodes ischémiques répétitifs appliqués pendant la reperfusion précoce du myocarde ischémique atténuent les lésions de reperfusion. Il semble que le pré-conditionnement et le post-conditionnement ciblent le même mécanisme physiopathologique ou partagent des effets sur une voie finale commune impliquée dans la pathogenèse des lésions de reperfusion. Dans une étude récente, les effets du post-conditionnement ischémique ont été comparés au préconditionnement ischémique dans la circulation coronarienne d'un modèle animal. Un modèle d'occlusion de l'artère coronaire descendante antérieure gauche à poitrine ouverte a été utilisé en 29 points (10 témoins, 9 préconditionnés et 10 postconditionnés). Par rapport aux témoins, les deux interventions ont montré des effets myocardiques protecteurs. La stratégie de post-conditionnement a eu des résultats comparables au préconditionnement ischémique en ce qui concerne la réduction de la taille de l'infarctus.

La dysfonction endothéliale est l'un des signes de l'athérosclérose précoce, et également une composante majeure des lésions d'ischémie-reperfusion. Plusieurs facteurs affectent la fonction endothéliale, mais la présence d'espèces réactives de l'oxygène dans la paroi vasculaire et la capacité de l'endothélium à générer de l'oxyde nitrique (NO) semblent être les déterminants les plus importants de la fonction endothéliale. En raison d'anomalies du NOS, la génération de radicaux libres d'oxygène augmente et le niveau de NO diminue au cours d'un épisode ischémique. Cela conduit à des altérations importantes de la fonction endothéliale. Dans des conditions ischémiques, l'oxyde nitrique synthase produit du superoxyde (.O2-) en excès d'oxyde nitrique (NO). Le superoxyde peut réagir avec l'oxyde nitrique environnant pour produire un puissant agent oxydant, le peroxynitrite (ONOO-). On pense que ces radicaux d'oxygène contribuent au développement de lésions d'ischémie-reperfusion chez l'homme. Il a été démontré que le NO joue un rôle important dans la réduction des lésions de reperfusion chez l'homme. Le groupe de notre institution l'a démontré lorsque des lésions de reperfusion dans l'avant-bras de sujets humains ont été atténuées par l'administration de tétrahydrobioptérine (BH4), un cofacteur de la NOS qui conduit à la production de NO (données non publiées, Baballiaros et al.). On s'attend à ce que l'évolution temporelle de l'expression du marqueur oxydatif, tel que NO, après une lésion d'ischémie-reperfusion se produise dès 2,5 à 5 minutes après la reperfusion. Plusieurs études ont examiné l'évolution temporelle du NO, de la nitrosylhémoglobine, de la réduction-oxydation du glutathion et des hydroperoxydes. Dans une étude menée par Mochizuki et al, décrivant un modèle de dilatation médiée par le flux artériel, le NO a atteint une valeur maximale avec un délai de premier ordre et la concentration maximale de NO était corrélée linéairement avec le taux de perfusion dans chaque vaisseau. Il faut noter, cependant, que le pic et la durée des niveaux sont quelque peu variables et dépendent du débit de perfusion et du diamètre du vaisseau.

La fonction endothéliale peut être évaluée de manière non invasive à l'aide d'un test de réactivité de l'artère brachiale (ou radiale) (BART) comme mesure de la dilatation médiée par le flux (FMD). Depuis ses débuts en 1989, l'étude de la fièvre aphteuse a maintenant pris un rôle élargi dans la compréhension de la physiologie endothéliale. La fièvre aphteuse est un processus dépendant de l'endothélium qui reflète la relaxation d'une artère conductrice lorsqu'elle est exposée à une contrainte de cisaillement. Une augmentation du débit, et donc une augmentation de la contrainte de cisaillement, à travers l'artère brachiale se produit après une hyperémie réactive post-occlusive. Plusieurs études ont suggéré que l'augmentation maximale du diamètre se produit après environ 60 secondes après la libération de la manchette occlusive ou après 45 à 60 secondes après le pic de débit sanguin d'hyperémie réactive. L'augmentation du diamètre à ce moment est empêchée par l'inhibiteur de la NO synthase, la N-G monométhyl-L-arginine, indiquant qu'il s'agit d'un processus dépendant de l'endothélium médié par le NO. D'autres mesures de la réponse vasodilatatrice comprennent le temps jusqu'à la réponse maximale, la durée de la réponse vasodilatatrice et l'aire sous la courbe de dilatation. Il a été démontré qu'une altération de la fonction endothéliale, via l'évaluation de la fièvre aphteuse par BART, est en corrélation avec les facteurs de risque de maladie coronarienne ( tabagisme, hyperlipidémie, diabète sucré) et événements cardiovasculaires indésirables.

Actuellement, il existe des données qui montrent l'avantage du post-conditionnement dans la réduction des lésions de reperfusion dans les modèles animaux uniquement. Cependant, l'utilisation du post-conditionnement chez l'homme pour réduire les lésions de reperfusion n'a pas été bien étudiée. Étant donné que la dysfonction endothéliale est une composante importante des lésions de reperfusion, nous proposons d'examiner les effets du post-conditionnement sur une lésion de reperfusion en utilisant BART. Cette étude servira de pilote par lequel nous pourrons comparer les résultats du post-conditionnement au préconditionnement pour réduire la lésion de reperfusion avec BART dans un modèle de lésion de reperfusion humaine. La pertinence clinique de cette étude est primordiale. S'il peut être démontré que le post-conditionnement atténue les lésions de reperfusion chez l'homme, tel qu'évalué par le BART, un essai à plus grande échelle pour évaluer le post-conditionnement sur la prévention des lésions de reperfusion ischémique chez l'homme sera nécessaire. En outre, cela permet une application thérapeutique possible dans le cadre clinique, comme la fourniture potentielle de mesures de post-conditionnement aux patients subissant une intervention coronarienne percutanée pour des artères coronaires brusquement occluses. L'atténuation des lésions de reperfusion peut réduire davantage la morbidité et la mortalité associées aux événements ischémiques coronariens aigus.