For å sammenligne iskemisk prekondisjonering og postkondisjonering på reperfusjonsskade hos mennesker.

Myokardiskemi er en av de viktigste årsakene til dødelighet og sykelighet i USA. Den første skaden på myokardiet skyldes en tilstand av ubalanse når oksygenbehovet overstiger tilbudet. Dette er mest uttalt i tilfeller av plutselig total okklusjon av en koronararterie som resulterer i myokardskade og nekrose (AMI). Hovedoppholdet av terapien i disse tilfellene er gjenoppretting av strømmen til det iskemiske myokardiet ved hjelp av reperfusjonsterapi som trombolyse eller mekanisk revaskularisering. Interessant nok er det data som tyder på at plutselig gjenoppretting av blodstrømmen til det iskemiske myokardiet kan forårsake en annen form for myokardskade, kjent som reperfusjonsskade.

Selv om det i utgangspunktet var kontroversielt, er reperfusjonsskade nå anerkjent som en distinkt enhet. Dette refererer til den plutselige og raske reperfusjonen av iskemisk myokard som kan indusere skade som ikke opprinnelig var til stede - paradoksalt nok overdriver sluttresultatet av en iskemisk hendelse. Reperfusjonsskade kan øke infarktstørrelsen, redusere myokardial kontraktil funksjon og indusere eller overdrive vaskulær endotel dysfunksjon. Patofysiologien er ikke godt forstått, men noen av effektene av reperfusjonsskade har blitt tilskrevet generering av frie oksygenradikaler og økt oksidativt stress, muligens relatert til unormalitetene til nitrogenoksidsyntase (NOS)-enzymet og dets biprodukter. Disse cellulære hendelsene fører til endotelial dysfunksjon, en sentral begivenhet i utviklingen av reperfusjonsskade.

Et konsept kjent som prekondisjonering har blitt identifisert som et fenomen som begrenser omfanget og alvorlighetsgraden av reperfusjonsskade. Klassisk refererer prekondisjonering til forekomsten hvor gjentatte korte episoder av iskemi som går foran en lengre periode med iskemi resulterer i markert reduksjon av iskemisk skade og skade som oppstår under reperfusjon. Mekanismen for denne iskemiske toleransen ble antatt å være sekundær til rekrutteringen av sirkulasjonssirkulasjon, da det ble bemerket å utvikle seg hos pasienter som gjennomgikk seriell ballongoppblåsing under angioplastikk. Den cellulære mekanismen involvert i iskemisk prekondisjonering er ikke fullstendig forstått, men kan være relatert til demping av reperfusjonsskade. Disse funnene bekreftes også av Kharbandas gruppe i funnene deres gjort etter å ha indusert underarmsiskemi hos 31 friske frivillige. I et forsøk på å teste effekten av iskemisk prekondisjonering på demping av iskemi-reperfusjonsskade når det gjelder endotelfunksjon og sirkulerende blodcellefunksjon, ble underarmene til disse frivillige gjort iskemiske i en 20-minutters periode ved å bruke en pneumatisk blodtrykksmansjett for å 200 mmHg. Denne metoden ble deretter sammenlignet med bruken av iskemisk prekondisjonering før den forlengede 20-minutters iskemiske episoden. Iskemisk prekondisjonering ble indusert ved å blåse opp den pneumatiske mansjetten til 200 mmhg i 5 minutter og deretter tømme mansjetten. Dette ble gjentatt totalt 3 ganger. Radial arteriereaktivitetstesting og blodprøver ble tatt fra antecubitalvenen med tidsbestemte intervaller etter mansjettdeflasjon i begge metodene. Det ble bemerket at iskemisk prekondisjonering før langvarig underarmsiskemi forhindret både endotelial dysfunksjon og nøytrofilaktivering.

Dessverre, selv om prekondisjonering har blitt grundig studert og har vist seg å redusere reperfusjonsskade i både dyre- og menneskemodeller, er det vanskelig å praktisk anvende dette i en pasientomsorgssetting. Dette er fordi tidspunktet for akutte hjerte- eller nevrologiske iskemiske hendelser er vanskelig å forutsi pålitelig. Følgelig har dette skapt stor interesse for en teori kjent som postkondisjonering. Postkondisjonering eller iskemisk postkondisjonering er et konsept der korte, repeterende iskemiske episoder brukt under tidlig reperfusjon av iskemisk myokard vil dempe reperfusjonsskade. Det ser ut til at både prekondisjonering og postkondisjonering retter seg mot den samme patofysiologiske mekanismen, eller deler effekter på en endelig felles vei involvert i patogenesen av reperfusjonsskade. I en fersk studie ble effekten av iskemisk postkondisjonering sammenlignet med iskemisk prekondisjonering i koronarsirkulasjonen til en dyremodell. En åpen brystkasse, venstre nedadgående koronararterieokkklusjonsmodell ble brukt i 29 prikker (10 kontroller, 9 prekondisjonering og 10 postkondisjonering). Sammenlignet med kontroller, viste begge intervensjonene beskyttende myokardeffekter. Strategien med postkondisjonering hadde sammenlignbare resultater med iskemisk prekondisjonering angående reduksjon i infarktstørrelse.

Endotelial dysfunksjon er et av tegnene på tidlig aterosklerose, og også en hovedkomponent av iskemi-reperfusjonsskade. Flere faktorer påvirker endotelfunksjonen, men tilstedeværelsen av reaktive oksygenarter i karveggen og endotelets evne til å generere nitrogenoksid (NO) ser ut til å være de viktigste determinantene for endotelfunksjonen. På grunn av abnormiteter i NOS øker dannelsen av frie oksygenradikaler, og nivået av NO synker under en iskemisk episode. Dette fører til betydelige endringer i endotelfunksjonen. Under iskemiske forhold produserer nitrogenoksidsyntase superoksid (.O2-) i overkant av nitrogenoksid (NO). Superoksid kan reagere med det omgivende nitrogenoksidet for å produsere et kraftig oksidasjonsmiddel, peroksynitritt (ONOO-). Disse oksygenradikalene antas å bidra til utviklingen av iskemi-reperfusjonsskade hos mennesker. NO har vist seg å spille en betydelig rolle i å redusere reperfusjonsskader hos mennesker. Gruppen fra vår institusjon demonstrerte dette der reperfusjonsskade i underarmen til mennesker ble svekket ved administrering av tetrahydrobiopterin (BH4), en kofaktor for NOS som fører til produksjon av NO (upubliserte data, Baballiaros et al.). Tidsforløpet for oksidativ markørekspresjon, slik som NO, etter iskemi-reperfusjonsskade forventes å skje så tidlig som 2,5 til 5 minutter etter reperfusjon. Flere studier har undersøkt tidsforløpet for NO, nitrosylhemoglobin, glutationreduksjon-oksidasjon og hydroperoksider. I en studie utført av Mochizuki et al, som beskriver en arteriell strømningsmediert dilatasjonsmodell, oppnådde NO en toppverdi med en førsteordens tidsforsinkelse og toppnivå NO-konsentrasjonen var lineært korrelert med perfusjonshastigheten i hvert kar. Det må imidlertid bemerkes at toppen og varigheten av nivåene er noe varierende og avhenger av perfusjonsstrømmen og karets diameter.

Endotelfunksjonen kan evalueres ikke-invasivt ved å bruke brachial (eller radial) arteriereaktivitetstesting (BART) som et mål på strømningsmediert dilatasjon (FMD). Siden starten i 1989 har studiet av MKS nå tatt på seg en utvidet rolle i forståelsen av endotelfysiologi. FMD er en endotelavhengig prosess som gjenspeiler avslapning av en ledningsarterie når den utsettes for skjærspenning. Økt flyt, og derved økt skjærspenning, gjennom arterien brachialis oppstår etter postokklusiv reaktiv hyperemi. Flere studier har antydet at den maksimale økningen i diameter skjer etter ca. 60 sekunder etter frigjøring av den okklusive mansjetten eller etter 45-60 sekunder etter maksimal reaktiv hyperemi-blodstrøm. Økningen i diameter på dette tidspunktet forhindres av NO-syntaseinhibitoren, N-G monometyl-L-arginin, noe som indikerer at det er en endotelavhengig prosess mediert av NO. Andre mål på vasodilatorrespons inkluderer tid til maksimal respons, varighet av vasodilatatorresponsen og arealet under dilatasjonskurven. En svekkelse av endotelfunksjonen, via FMD-vurdering av BART, har vist seg å korrelere med risikofaktorer for koronararteriesykdom ( røyking, hyperlipidemi, diabetes mellitus) og uønskede kardiovaskulære hendelser.

Foreløpig er det data som viser fordelen med postkondisjonering for å redusere reperfusjonsskade kun i dyremodeller. Bruken av postkondisjonering hos mennesker for å redusere reperfusjonsskade har imidlertid ikke blitt godt undersøkt. Gitt at endotelial dysfunksjon er en betydelig komponent av reperfusjonsskade, foreslår vi å undersøke effekten av postkondisjonering på en reperfusjonsskade ved å bruke BART. Denne studien vil fungere som en pilot der vi kan sammenligne resultatene av postkondisjonering med prekondisjonering for å redusere reperfusjonsskaden med BART i en human reperfusjonsskademodell. Den kliniske relevansen av denne studien er avgjørende. Hvis det kan vises at postkondisjonering demper reperfusjonsskade hos mennesker, som vurdert av BART, vil det være nødvendig med et større forsøk for å vurdere postkondisjonering på forebygging av iskemi-reperfusjonsskade hos mennesker. Videre tillater dette en mulig terapeutisk anvendelse i den kliniske settingen, for eksempel å gi postkondisjoneringstiltak til pasienter som gjennomgår perkutan koronar intervensjon for brått okkluderte koronararterier. Dempning av reperfusjonsskade kan ytterligere redusere den tilhørende sykelighet og dødelighet av akutte koronare iskemiske hendelser.