Comparar o pré-condicionamento isquêmico e o pós-condicionamento na lesão de reperfusão em humanos.

A isquemia miocárdica é uma das principais causas de mortalidade e morbidade nos Estados Unidos. A lesão inicial do miocárdio é devida a um estado de desequilíbrio quando a demanda de oxigênio excede a oferta. Isso é mais pronunciado nos casos de oclusão total súbita de uma artéria coronária que resulta em lesão e necrose miocárdica (IAM). A principal estada da terapia nesses casos é a restauração do fluxo para o miocárdio isquêmico por meio de terapia de reperfusão como trombólise ou revascularização mecânica. Curiosamente, há dados que sugerem que a restauração repentina do fluxo sanguíneo para o miocárdio isquêmico pode causar outra forma de lesão miocárdica, conhecida como lesão de reperfusão.

Embora inicialmente controversa, a lesão de reperfusão é agora reconhecida como uma entidade distinta. Isso se refere à reperfusão repentina e rápida do miocárdio isquêmico que pode induzir lesão que não estava originalmente presente - exagerando paradoxalmente o resultado final de um evento isquêmico. A lesão de reperfusão pode aumentar o tamanho do infarto, diminuir a função contrátil do miocárdio e induzir ou exacerbar a disfunção endotelial vascular. A fisiopatologia não é bem compreendida, mas alguns dos efeitos da lesão de reperfusão têm sido atribuídos à geração de radicais livres de oxigênio e ao aumento do estresse oxidativo possivelmente relacionado às anormalidades da enzima óxido nítrico sintase (NOS) e seus subprodutos. Esses eventos celulares levam à disfunção endotelial, um evento fundamental no desenvolvimento da lesão de reperfusão.

Um conceito conhecido como pré-condicionamento foi identificado como um fenômeno que limita a extensão e a gravidade da lesão de reperfusão. Classicamente, o pré-condicionamento refere-se à ocorrência pela qual breves episódios repetidos de isquemia precedendo um período prolongado de isquemia resultam em diminuição acentuada da lesão isquêmica e da lesão que ocorre durante a reperfusão. Acreditava-se que o mecanismo dessa tolerância isquêmica fosse secundário ao recrutamento da circulação colateral, conforme observado em pacientes submetidos a insuflações seriadas de balões durante a angioplastia. Os mecanismos celulares envolvidos no pré-condicionamento isquêmico não são completamente compreendidos, mas podem estar relacionados à atenuação da lesão de reperfusão. Essas descobertas também são corroboradas pelo grupo de Kharbanda em suas descobertas feitas após a indução de isquemia do antebraço em 31 voluntários saudáveis. Em uma tentativa de testar os efeitos do pré-condicionamento isquêmico na atenuação da lesão de isquemia-reperfusão no que se refere à função endotelial e à função das células sanguíneas circulantes, os antebraços desses voluntários foram isquêmicos por um período de 20 minutos usando um manguito pneumático de pressão arterial para 200 mmHg. Este método foi então comparado ao uso de pré-condicionamento isquêmico antes do episódio isquêmico prolongado de 20 minutos. O pré-condicionamento isquêmico foi induzido inflando o manguito pneumático a 200 mmhg por 5 minutos e depois desinsuflando o manguito. Isso foi repetido por um total de 3 vezes. O teste de reatividade da artéria radial e as amostras de sangue foram coletadas da veia antecubital em intervalos de tempo após a deflação do manguito em ambos os métodos. Observou-se que o pré-condicionamento isquêmico antes da isquemia prolongada do antebraço preveniu tanto a disfunção endotelial quanto a ativação de neutrófilos.

Infelizmente, embora o pré-condicionamento tenha sido extensivamente estudado e tenha mostrado reduzir a lesão de reperfusão em modelos animais e humanos, é difícil aplicá-lo na prática em um ambiente de atendimento ao paciente. Isso ocorre porque o momento de eventos isquêmicos cardíacos ou neurológicos agudos é difícil de prever com segurança. Consequentemente, isso gerou grande interesse em uma teoria conhecida como pós-condicionamento. O pós-condicionamento ou pós-condicionamento isquêmico é um conceito pelo qual episódios isquêmicos curtos e repetitivos aplicados durante a reperfusão precoce do miocárdio isquêmico atenuam a lesão de reperfusão. Parece que tanto o pré-condicionamento quanto o pós-condicionamento visam o mesmo mecanismo fisiopatológico ou compartilham efeitos em uma via final comum envolvida na patogênese da lesão de reperfusão. Em um estudo recente, os efeitos do pós-condicionamento isquêmico foram comparados ao pré-condicionamento isquêmico na circulação coronária de um modelo animal. Um modelo de oclusão da artéria coronária descendente anterior esquerda com tórax aberto foi usado em 29 pontos (10 controles, 9 pré-condicionamento e 10 pós-condicionamento). Quando comparadas aos controles, ambas as intervenções mostraram efeitos protetores do miocárdio. A estratégia de pós-condicionamento teve resultados comparáveis ​​ao pré-condicionamento isquêmico em relação à redução do tamanho do infarto.

A disfunção endotelial é um dos sinais de aterosclerose precoce e também um componente importante da lesão de isquemia-reperfusão. Vários fatores afetam a função endotelial, mas a presença de espécies reativas de oxigênio na parede do vaso e a capacidade do endotélio de gerar óxido nítrico (NO) parecem ser os determinantes mais importantes da função endotelial. Devido a anormalidades na NOS, a geração de radicais livres de oxigênio aumenta e o nível de NO diminui durante um episódio isquêmico. Isso leva a alterações significativas na função endotelial. Sob condições isquêmicas, a sintase do óxido nítrico produz superóxido (.O2-) em excesso de óxido nítrico (NO). O superóxido pode reagir com o óxido nítrico circundante para produzir um potente agente oxidante, peroxinitrito (ONOO-). Acredita-se que esses radicais de oxigênio contribuam para o desenvolvimento de lesão de isquemia-reperfusão em humanos. Foi demonstrado que o NO desempenha um papel significativo na redução da lesão de reperfusão em humanos. O grupo de nossa instituição demonstrou isso, onde a lesão de reperfusão no antebraço de seres humanos foi atenuada pela administração de tetrahidrobiopterina (BH4), um cofator da NOS que leva à produção de NO (dados não publicados, Baballiaros et al.). Espera-se que o curso de tempo para a expressão de marcadores oxidativos, como NO, após a lesão de isquemia-reperfusão ocorra em 2,5 a 5 minutos após a reperfusão. Vários estudos examinaram o curso de tempo de NO, nitrosil hemoglobina, redução-oxidação de glutationa e hidroperóxidos. Em um estudo conduzido por Mochizuki et al, descrevendo um modelo de dilatação mediada pelo fluxo arterial, o NO atingiu um valor de pico com um atraso de primeira ordem e o pico de concentração de NO foi linearmente correlacionado com a taxa de perfusão em cada vaso. Deve-se notar, no entanto, que o pico e a duração dos níveis são um pouco variáveis ​​e dependem do fluxo de perfusão e do diâmetro do vaso.

A função endotelial pode ser avaliada de forma não invasiva usando o teste de reatividade da artéria braquial (ou radial) (BART) como uma medida da dilatação mediada por fluxo (FMD). Desde seu início em 1989, o estudo da febre aftosa assumiu um papel ampliado na compreensão da fisiologia endotelial. A FMD é um processo dependente do endotélio que reflete o relaxamento de um conduto arterial quando exposto ao estresse de cisalhamento. O fluxo aumentado e, portanto, o estresse de cisalhamento aumentado através da artéria braquial ocorre após hiperemia reativa pós-oclusiva. Vários estudos sugeriram que o aumento máximo no diâmetro ocorre após aproximadamente 60 segundos após a liberação do manguito oclusivo ou após 45-60 segundos após o pico de fluxo sanguíneo da hiperemia reativa. O aumento do diâmetro neste momento é impedido pelo inibidor da NO sintase, N-G monometil-L-arginina, indicando que é um processo dependente do endotélio mediado pelo NO. Outras medidas da resposta vasodilatadora incluem o tempo até a resposta máxima, a duração da resposta vasodilatadora e a área sob a curva de dilatação. Foi demonstrado que um comprometimento da função endotelial, por meio da avaliação da FMD por BART, se correlaciona com fatores de risco para doença arterial coronariana ( tabagismo, hiperlipidemia, diabetes mellitus) e eventos cardiovasculares adversos.

Atualmente, existem dados que mostram o benefício do pós-condicionamento na redução da lesão de reperfusão apenas em modelos animais. No entanto, o uso de pós-condicionamento em humanos para reduzir a lesão de reperfusão não foi bem investigado. Dado que a disfunção endotelial é um componente significativo da lesão de reperfusão, propomos examinar os efeitos do pós-condicionamento em uma lesão de reperfusão usando BART. Este estudo funcionará como um piloto pelo qual podemos comparar os resultados do pós-condicionamento com o pré-condicionamento para reduzir a lesão de reperfusão com BART em um modelo de lesão de reperfusão humana. A relevância clínica deste estudo é fundamental. Se puder ser demonstrado que o pós-condicionamento atenua a lesão de reperfusão em humanos, conforme avaliado pelo BART, será necessário um estudo em escala maior para avaliar o pós-condicionamento na prevenção de lesão de reperfusão de isquemia em humanos. Além disso, isso permite uma possível aplicação terapêutica no cenário clínico, como potencialmente fornecer medidas de pós-condicionamento para pacientes submetidos à intervenção coronária percutânea para artérias coronárias ocluídas abruptamente. A atenuação da lesão de reperfusão pode reduzir ainda mais a morbidade e mortalidade associadas a eventos isquêmicos coronarianos agudos.