Vergleich der ischämischen Vor- und Nachkonditionierung bei Reperfusionsschäden beim Menschen.

Myokardischämie ist eine der häufigsten Todes- und Morbiditätsursachen in den Vereinigten Staaten. Die anfängliche Schädigung des Myokards ist auf ein Ungleichgewicht zurückzuführen, bei dem der Sauerstoffbedarf das Angebot übersteigt. Am ausgeprägtesten ist dies bei einem plötzlichen Totalverschluss einer Koronararterie, der zu einer Myokardschädigung und -nekrose (AMI) führt. Der Hauptbestandteil der Therapie ist in diesen Fällen die Wiederherstellung des Flusses zum ischämischen Myokard mittels Reperfusionstherapie wie Thrombolyse oder mechanischer Revaskularisation. Interessanterweise gibt es Daten, die darauf hindeuten, dass die plötzliche Wiederherstellung des Blutflusses zum ischämischen Myokard eine andere Form der Myokardschädigung verursachen kann, die sogenannte Reperfusionsschädigung.

Obwohl zunächst umstritten, wird die Reperfusionsschädigung mittlerweile als eigenständiges Krankheitsbild anerkannt. Damit ist die plötzliche und lebhafte Reperfusion des ischämischen Myokards gemeint, die zu einer Verletzung führen kann, die ursprünglich nicht vorhanden war – was paradoxerweise das Endergebnis eines ischämischen Ereignisses übertreibt. Eine Reperfusionsverletzung kann die Infarktgröße erhöhen, die kontraktile Funktion des Myokards verringern und eine vaskuläre endotheliale Dysfunktion auslösen oder verstärken. Die Pathophysiologie ist nicht gut verstanden, aber einige der Auswirkungen einer Reperfusionsschädigung wurden auf die Entstehung freier Sauerstoffradikale und erhöhten oxidativen Stress zurückgeführt, der möglicherweise mit den Anomalien des Enzyms Stickoxidsynthase (NOS) und seiner Nebenprodukte zusammenhängt. Diese zellulären Ereignisse führen zur endothelialen Dysfunktion, einem entscheidenden Ereignis bei der Entwicklung einer Reperfusionsschädigung.

Als Phänomen, das das Ausmaß und die Schwere einer Reperfusionsschädigung einschränkt, wurde ein Konzept namens „Vorkonditionierung“ identifiziert. Unter Präkonditionierung versteht man klassischerweise das Auftreten wiederholter kurzer Ischämieepisoden vor einer längeren Ischämieperiode, die zu einer deutlichen Verringerung der ischämischen Schädigung und der Schädigung während der Reperfusion führen. Es wurde angenommen, dass der Mechanismus dieser ischämischen Toleranz sekundär zur Rekrutierung des Kollateralkreislaufs ist, da festgestellt wurde, dass er sich bei Patienten entwickelt, die sich während einer Angioplastie einer wiederholten Balloninflation unterziehen. Der zelluläre Mechanismus, der an der ischämischen Präkonditionierung beteiligt ist, ist nicht vollständig geklärt, könnte aber mit der Abschwächung der Reperfusionsschädigung zusammenhängen. Diese Ergebnisse werden auch von Kharbandas Gruppe durch ihre Ergebnisse bestätigt, die nach der Auslösung einer Unterarmischämie bei 31 gesunden Freiwilligen gemacht wurden. In einem Versuch, die Auswirkungen der ischämischen Vorkonditionierung auf die Abschwächung der Ischämie-Reperfusionsschädigung in Bezug auf die Endothelfunktion und die Funktion der zirkulierenden Blutzellen zu testen, wurden die Unterarme dieser Freiwilligen für einen Zeitraum von 20 Minuten mit einer pneumatischen Blutdruckmanschette ischämisch gemacht 200 mmHg. Diese Methode wurde dann mit der Anwendung einer ischämischen Vorkonditionierung vor der längeren 20-minütigen ischämischen Episode verglichen. Die ischämische Vorkonditionierung wurde durch 5-minütiges Aufblasen der pneumatischen Manschette auf 200 mmHg und anschließendes Entleeren der Manschette induziert. Dies wurde insgesamt dreimal wiederholt. Bei beiden Methoden wurden in bestimmten Zeitabständen nach der Manschettenentleerung Tests auf die Reaktivität der Arteria radialis durchgeführt und Blutproben aus der Vena antecubitalis entnommen. Es wurde festgestellt, dass eine ischämische Vorkonditionierung vor einer längeren Unterarmischämie sowohl eine endotheliale Dysfunktion als auch eine Neutrophilenaktivierung verhinderte.

Obwohl die Vorkonditionierung umfassend untersucht wurde und gezeigt hat, dass sie sowohl in Tier- als auch in Menschenmodellen Reperfusionsschäden reduziert, ist es leider schwierig, dies in der Patientenversorgung praktisch anzuwenden. Dies liegt daran, dass der Zeitpunkt akuter kardialer oder neurologischer ischämischer Ereignisse schwer zuverlässig vorherzusagen ist. Dementsprechend hat dies großes Interesse an einer Theorie namens Postkonditionierung geweckt. Postkonditionierung oder ischämische Nachkonditionierung ist ein Konzept, bei dem kurze, sich wiederholende ischämische Episoden, die während der frühen Reperfusion des ischämischen Myokards angewendet werden, Reperfusionsschäden abschwächen. Es scheint, dass sowohl die Vorkonditionierung als auch die Nachkonditionierung auf denselben pathophysiologischen Mechanismus abzielen oder gemeinsame Auswirkungen auf einen letzten gemeinsamen Weg haben, der an der Pathogenese von Reperfusionsschäden beteiligt ist. In einer aktuellen Studie wurden die Auswirkungen einer ischämischen Nachkonditionierung mit einer ischämischen Vorkonditionierung im Koronarkreislauf eines Tiermodells verglichen. Bei 29 Punkten (10 Kontrollen, 9 vor der Konditionierung und 10 nach der Konditionierung) wurde ein Verschlussmodell der linken vorderen absteigenden Koronararterie mit offenem Brustkorb verwendet. Im Vergleich zu Kontrollen zeigten beide Interventionen schützende myokardiale Wirkungen. Die Strategie der Nachkonditionierung hatte hinsichtlich der Verringerung der Infarktgröße vergleichbare Ergebnisse wie die ischämische Vorkonditionierung.

Eine endotheliale Dysfunktion ist eines der Anzeichen einer frühen Atherosklerose und auch eine Hauptkomponente einer Ischämie-Reperfusionsschädigung. Mehrere Faktoren beeinflussen die Endothelfunktion, aber das Vorhandensein reaktiver Sauerstoffspezies in der Gefäßwand und die Fähigkeit des Endothels, Stickstoffmonoxid (NO) zu erzeugen, scheinen die wichtigsten Determinanten der Endothelfunktion zu sein. Aufgrund von NOS-Anomalien nimmt die Bildung freier Sauerstoffradikale zu und der NO-Spiegel sinkt während einer ischämischen Episode. Dies führt zu erheblichen Veränderungen der Endothelfunktion. Unter ischämischen Bedingungen produziert die Stickoxidsynthase Superoxid (.O2-) im Überschuss zu Stickoxid (NO). Superoxid kann mit dem umgebenden Stickoxid reagieren und ein starkes Oxidationsmittel, Peroxynitrit (ONOO-), erzeugen. Es wird angenommen, dass diese Sauerstoffradikale zur Entstehung von Ischämie-Reperfusionsschäden beim Menschen beitragen. Es wurde gezeigt, dass NO eine wichtige Rolle bei der Reduzierung von Reperfusionsschäden beim Menschen spielt. Die Gruppe unserer Einrichtung hat dies gezeigt, indem Reperfusionsschäden im Unterarm menschlicher Probanden durch die Verabreichung von Tetrahydrobiopterin (BH4) abgeschwächt wurden, einem Cofaktor für NOS, der zur Produktion von NO führt (unveröffentlichte Daten, Baballiaros et al.). Es wird erwartet, dass der Zeitverlauf für die Expression oxidativer Marker wie NO nach einer Ischämie-Reperfusionsschädigung bereits 2,5 bis 5 Minuten nach der Reperfusion auftritt. Mehrere Studien haben den zeitlichen Verlauf von NO, Nitrosylhämoglobin, Glutathion-Reduktions-Oxidation und Hydroperoxiden untersucht. In einer von Mochizuki et al. durchgeführten Studie, in der ein durch den arteriellen Fluss vermitteltes Dilatationsmodell beschrieben wurde, erreichte NO einen Spitzenwert mit einer Zeitverzögerung erster Ordnung, und die Spitzenkonzentration der NO-Konzentration korrelierte linear mit der Perfusionsrate in jedem Gefäß. Es muss jedoch beachtet werden, dass der Höhepunkt und die Dauer der Werte etwas variabel sind und vom Perfusionsfluss und dem Durchmesser des Gefäßes abhängen.

Die Endothelfunktion kann nicht-invasiv mithilfe eines Brachial- (oder Radial-) Arterienreaktivitätstests (BART) als Maß für die durch Fluss vermittelte Dilatation (FMD) beurteilt werden. Seit ihren Anfängen im Jahr 1989 hat die Erforschung der MKS eine immer größere Rolle beim Verständnis der Endothelphysiologie eingenommen. MKS ist ein endothelabhängiger Prozess, der die Entspannung einer Leitungsarterie widerspiegelt, wenn sie Scherbeanspruchung ausgesetzt wird. Nach einer postokklusiven reaktiven Hyperämie kommt es zu einem erhöhten Fluss und damit zu einer erhöhten Scherbeanspruchung durch die Arteria brachialis. Mehrere Studien deuten darauf hin, dass die maximale Vergrößerung des Durchmessers etwa 60 Sekunden nach dem Lösen der Verschlussmanschette oder 45–60 Sekunden nach dem Höhepunkt des reaktiven Hyperämie-Blutflusses auftritt. Die Vergrößerung des Durchmessers wird zu diesem Zeitpunkt durch den NO-Synthase-Inhibitor N-G-Monomethyl-L-Arginin verhindert, was darauf hinweist, dass es sich um einen endothelabhängigen Prozess handelt, der durch NO vermittelt wird. Weitere Messgrößen für die vasodilatatorische Reaktion sind die Zeit bis zur maximalen Reaktion, die Dauer der vasodilatatorischen Reaktion und die Fläche unter der Dilatationskurve. Es wurde gezeigt, dass eine Beeinträchtigung der Endothelfunktion anhand der FMD-Bewertung durch BART mit Risikofaktoren für koronare Herzkrankheit korreliert ( Rauchen, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus) und unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse.

Derzeit gibt es Daten, die den Nutzen der Nachkonditionierung bei der Reduzierung von Reperfusionsschäden nur in Tiermodellen belegen. Der Einsatz von Nachkonditionierung beim Menschen zur Reduzierung von Reperfusionsschäden wurde jedoch nicht gut untersucht. Da die endotheliale Dysfunktion ein wesentlicher Bestandteil von Reperfusionsschäden ist, schlagen wir vor, die Auswirkungen von Nachkonditionierung auf eine Reperfusionsschädigung mithilfe von BART zu untersuchen. Diese Studie dient als Pilotstudie, mit der wir die Ergebnisse der Nachkonditionierung mit der Vorkonditionierung vergleichen können, um die Reperfusionsverletzung mit BART in einem menschlichen Reperfusionsverletzungsmodell zu reduzieren. Die klinische Relevanz dieser Studie ist von größter Bedeutung. Wenn gezeigt werden kann, dass eine Nachkonditionierung Reperfusionsschäden beim Menschen abschwächt, wie von BART bewertet, ist eine größere Studie zur Bewertung der Nachkonditionierung zur Prävention von Ischämie-Reperfusionsschäden beim Menschen erforderlich. Darüber hinaus ermöglicht dies eine mögliche therapeutische Anwendung im klinischen Umfeld, beispielsweise die Bereitstellung von Nachkonditionierungsmaßnahmen für Patienten, die sich einer perkutanen Koronarintervention wegen plötzlich verschlossener Koronararterien unterziehen. Die Abschwächung der Reperfusionsschädigung kann die damit verbundene Morbidität und Mortalität akuter koronarischämischer Ereignisse weiter verringern.