AMLおよびALLに対するクロファラビン、Ara-CおよびTBIを用いた同種幹細胞移植

再発を繰り返す ALL の小児患者は、再発が続くたびに再導入率が低下します。 Chesselsらは、1972年から1998年の間に治療を受けたCR3のALLの小児患者235人を対象とした結果を報告した。 235 人の患者のうち生き残ったのは 18 人だけであり、早期治療の複数回の失敗は、三次寛解状態の重大な不安定性を示唆しています。 CR3 のこれらの患者の生存に重大な影響を与えることが判明した要因は、CR2 の長さ、2 番目のイベントの種類、免疫表現型、3 番目の治療の種類、最初の再発の種類、白血球数、および CR1 の長さでした。 1987年から1999年の間に血縁関係のないドナーから移植された患者に関する単一施設の報告では、造血前駆細胞移植（HPCT）を受けたCR3型ALL患者の3年無白血病生存率は20％と報告された。 この報告書は、CR3 の ALL 患者の再発率が 20% であることを発見し、1992 年以降に移植された患者の再発率が高かったと報告しました。これは、改良された化学療法レジメンが患者の治癒に成功するにつれて、再発を発症した患者はより耐性のある病気を患っている可能性があることを示唆しています。処理。 クロファラビン ([2-クロロ-9-(2-デオキシ-2-フルオロ-D-アラビノフラノシル)アデニン]; Cl-F-ara-A; CAFdA) は、合理的に設計された第 2 世代のプリンヌクレオシド代謝拮抗剤です。 クロファラビンは、制限を克服し、フルダラビン (F-ara-A) とクラドリビン (2-CdA、CdA) の最高の品質を組み込むハイブリッド分子として設計されており、現在、3 つの分子すべてが血液悪性腫瘍の治療用として FDA によって承認されています。 非盲検第 II 相試験では、難治性または再発性 ALL の小児患者にクロファラビン 52 mg/m2 を 2 時間かけて IVI で 5 日間連続 2 時間かけて投与し、毒性と反応に応じて 2 ～ 6 週間ごとに繰り返し投与しました。 有効性を評価した49人の患者のうち、全体の寛解率は20%でした。 データカットオフ時点で 3 人の患者がまだ寛解状態にあったため、CR を達成した 6 人の患者については寛解期間の中央値を計算できませんでした。 CRpを達成した4人の患者の期間中央値は20週間でした（範囲：4.6～28.6週間）。 8 人 (16%) の患者が移植を受け、7 人 (14%) が臨床上の利益を経験しました。 非盲検第 II 相試験では、難治性または再発性 AML の小児患者にクロファラビン 52 mg/m2 を 2 時間かけて IVI で 5 日間連続 2 時間かけて投与し、毒性と反応に応じて 2 ～ 6 週間ごとに繰り返し投与しました。 全体的な寛解率 (CR + CRp) は 3% でした。患者の 23% が PR を達成しました。 少なくともPRを達成した患者の寛解期間の中央値は16.2週間でした。 12人（34％）の患者が移植を受け、そのうち7人はデータカットオフ時点でまだ生存しており、生存期間は16.4週間から93.6週間であった。

登録する患者は、寛解状態を評価し、適切な臓器系機能を確保し、活動性のウイルス、細菌、および真菌感染症がないことを文書化するために広範な移植前評価を受けている必要があります。 患者は、再導入化学療法後、できるだけ早く移植に進む必要があります。 毒性またはドナー調達の遅れにより治療が遅れた患者は、可能であれば維持化学療法を受ける必要があります。 患者は、研究に登録してから 10 日以内に準備レジメンを開始するようにスケジュールされなければなりません。 これは 2 部構成の学習になります。 パート A は用量漸増フェーズになります。 クロファラビンの MTD および/または安全/耐用量が確立されたら、パート B では、MTD またはクロファラビンの安全/耐用量での無イベント、無疾患、および全生存期間をさらに定義するために患者を集めます。 パート A の研究開始時に、クロファラビンの用量レベルが各患者に割り当てられます。 パート B では、確立された MTD または安全/耐容用量のクロファラビンが使用されます。

パート A では、この研究には、再発、導入不全、CR3 または CR3P の ALL および ANLL 患者で、AlloSCT の受診歴のない患者が登録されます。 これらの患者は、クロファラビン、ARA-C、TBIによる前処置療法を受け、その後AlloSCTを受けることになる。 患者は、-10日目にプレコンディショニング療法を開始します。 患者は、-10、-9、-8、-7、-6、-5 日目に毎日 ARA-C (3000 mg/m2 [ARA-C の総用量 18g/m2]) とクロファラビン (投与量は 18g/m2 に割り当てられます) を投与されます。登録については、パート A) -9、-8、-7、-6、および -5 日目の用量漸増表については、セクション 8.2.2 を参照してください。 クロファラビンと ARA-C の両方を投与する日は、クロファラビンを 2 時間の点滴として投与し、その後 4 時間の休息をとり、その後 ARA-C を 3 時間の点滴として投与します。 分割外傷性脳損傷（200cGy）は、-4日目、-3日目、-2日目の3日間、1日2回投与されます。 AlloSCT は 0 日目に実行されます。GVHD の予防はタクロリムスと MMF で構成されます。 パート B では、この研究には、CR3 または CR3P の ALL または ANLL を有し、AlloSCT の経験がない患者が登録されます。 プレコンディショニングレジメンは、パート A で確立された MTD または安全/耐用量のクロファラビンが使用されることを除いて、パート A と同じです。