Transplante alogênico de células-tronco com clofarabina, Ara-C e TBI para AML e ALL

Pacientes pediátricos com LLA que apresentam múltiplas recidivas apresentam uma taxa de reindução decrescente a cada recidiva sucessiva. Chessels et al relataram os resultados em 235 pacientes pediátricos com ALL em CR3 tratados entre 1972 e 1998. Apenas 18 dos 235 pacientes permaneceram vivos, com múltiplas falhas no tratamento precoce implicando instabilidade significativa do terceiro estado de remissão. Os fatores que foram considerados de influência significativa na sobrevida desses pacientes em CR3 foram comprimento de CR2, tipo de segundo evento, imunofenótipo, tipo de terceiro tratamento, tipo de primeira recaída, contagem de leucócitos apresentados e comprimento de CR1. A sobrevida livre de leucemia em 3 anos para pacientes com LLA em CR3 tratados com transplante de células progenitoras hematopoiéticas (HPCT) foi relatada como 20% em um relatório de uma única instituição sobre pacientes transplantados com doadores não aparentados entre 1987 e 1999. Este relatório encontrou uma taxa de recaída de 20% em pacientes LLA em CR3 e relatou que os pacientes transplantados após 1992 tiveram uma taxa maior de recaída, sugerindo que, à medida que os regimes quimioterápicos melhorados se tornam mais bem-sucedidos na cura dos pacientes, aqueles que desenvolvem recaída podem ter doença mais resistente a tratamento. A clofarabina ([2-cloro-9-(2-desoxi-2-fluoro-D-arabinofuranosil)adenina]; Cl-F-ara-A; CAFdA) é um antimetabólito de nucleosídeo purina de segunda geração racionalmente projetado. A clofarabina foi projetada como uma molécula híbrida para superar as limitações e incorporar as melhores qualidades da fludarabina (F-ara-A) e da cladribina (2-CdA, CdA), todas as três moléculas atualmente aprovadas pelo FDA para o tratamento de neoplasias hematológicas. Em uma Fase II aberta, pacientes pediátricos com LLA refratária ou recidivante receberam clofarabina 52 mg/m2 por IVI durante 2 horas por 5 dias consecutivos, repetidos a cada 2 a 6 semanas, dependendo da toxicidade e da resposta. Entre os 49 pacientes avaliados quanto à eficácia, a taxa de remissão geral foi de 20%. A duração mediana da remissão não pôde ser calculada para os 6 pacientes que atingiram uma RC porque 3 pacientes ainda estavam em remissão no momento do corte dos dados. A duração mediana para os 4 pacientes que atingiram um CRp foi de 20 semanas (Intervalo: 4,6 a 28,6 semanas). Oito (16%) pacientes passaram a receber um transplante com 7 (14%) experimentando benefício clínico. Em um estudo aberto de Fase II, pacientes pediátricos com LMA refratária ou recidivante receberam clofarabina 52 mg/m2 por IVI durante 2 horas por 5 dias consecutivos, repetidos a cada 2 a 6 semanas, dependendo da toxicidade e da resposta. A taxa de remissão geral (CR + CRp) foi de 3%; 23% dos pacientes alcançaram uma RP. A duração mediana da remissão para pacientes que atingiram pelo menos uma RP foi de 16,2 semanas. Doze (34%) pacientes receberam um transplante, 7 dos quais ainda estavam vivos no momento do corte de dados com sobrevida variando de 16,4 semanas a 93,6 semanas.

Os pacientes inscritos devem ter passado por uma extensa avaliação pré-transplante para avaliar o estado de remissão, assegurar a função adequada do sistema de órgãos e documentar a ausência de infecções virais, bacterianas e fúngicas ativas. Os pacientes devem proceder ao transplante o mais rápido possível após a quimioterapia de reindução. Pacientes com atrasos na terapia devido a toxicidade ou atrasos na aquisição de doadores devem receber quimioterapia de manutenção, se possível. Os pacientes devem ser agendados para iniciar seu regime preparatório dentro de 10 dias após a inscrição no estudo. Este será um estudo em 2 partes. A Parte A será a fase de escalonamento de dose. Uma vez estabelecida a MTD e/ou dose segura/tolerada de clofarabina, a Parte B incluirá pacientes para definir melhor a sobrevida livre de evento, livre de doença e global na MTD ou dose segura/tolerada de clofarabina. Na entrada do estudo durante a Parte A, um nível de dose de clofarabina será atribuído a cada paciente. Durante a Parte B, será usada a MTD estabelecida ou a dose segura/tolerada de clofarabina.

Na Parte A, este estudo incluirá pacientes com ALL e ANLL em recaída, falha de indução, CR3 ou CR3P e sem AlloSCT anterior. Esses pacientes receberão um regime de condicionamento de clofarabina, ARA-C e TBI seguido de AlloSCT. Os pacientes iniciarão seu regime de pré-condicionamento no Dia -10. Os pacientes receberão ARA-C (3.000 mg/m2 [dose total de ARA-C de 18g/m2]) diariamente nos Dias -10, -9, -8, -7, -6 e -5 e clofarabina (Dose atribuída em inscrição, consulte a seção 8.2.2 para obter a tabela de escalonamento de dose para a Parte A) nos Dias -9, -8, -7, -6 e -5. Nos dias em que a clofarabina e o ARA-C são administrados, a clofarabina será administrada como uma infusão de 2 horas, seguida de 4 horas de descanso e, em seguida, ARA-C administrado como uma infusão de 3 horas. TBI fracionado (200 cGy) será administrado duas vezes ao dia por 3 dias nos dias -4, -3 e -2. O AlloSCT será realizado no dia 0. A profilaxia para GVHD consistirá em tacrolimus e MMF. Na Parte B, este estudo incluirá pacientes com ALL ou ANLL em CR3 ou CR3P e sem AlloSCT anterior. O regime de pré-condicionamento será o mesmo da Parte A, EXCETO o MTD estabelecido ou a dose segura/tolerada de clofarabina da Parte A será utilizada.