Allogen stamcellstransplantation med Clofarabin, Ara-C och TBI för AML och ALL

Pediatriska patienter med ALL som har flera skov visar en sjunkande återinduktionsfrekvens vid varje på varandra följande skov. Chessels et al rapporterade resultaten hos 235 pediatriska patienter med ALL i CR3 som behandlades mellan 1972 och 1998. Endast 18 av de 235 patienterna förblev vid liv, med flera tidiga behandlingsmisslyckanden som antydde betydande instabilitet i det tredje remissionstillståndet. Faktorer som visade sig ha signifikant inverkan på överlevnaden för dessa patienter i CR3 var längden på CR2, typ av andra händelse, immunfenotyp, typ av tredje behandling, typ av första skov, presenterande leukocytantal och längd på CR1. Den 3-åriga leukemifria överlevnaden för patienter med ALL i CR3 som behandlats med hematopoetisk progenitorcellstransplantation (HPCT) rapporterades som 20 % i en ensinstitutionsrapport på patienter transplanterade med obesläktade donatorer mellan 1987 och 1999. Denna rapport fann en återfallsfrekvens på 20 % hos ALLA patienter i CR3 och rapporterade att patienter transplanterade efter 1992 hade en högre återfallsfrekvens, vilket antyder att när förbättrade kemoterapiregimer blir mer framgångsrika för att bota patienter, kan de som utvecklar återfall ha sjukdomen mer motståndskraftig mot behandling. Clofarabin ([2-klor-9-(2-deoxi-2-fluoro-D-arabinofuranosyl)adenin]; Cl-F-ara-A; CAFdA) är en rationellt utformad andra generationens purinukleosid-antimetabolit. Clofarabin designades som en hybridmolekyl för att övervinna begränsningarna och införliva de bästa egenskaperna av fludarabin (F-ara-A) och kladribin (2-CdA, CdA), alla tre molekylerna är för närvarande godkända av FDA för behandling av hematologiska maligniteter. I en öppen fas II fick pediatriska patienter med refraktär eller recidiverande ALL klofarabin 52 mg/m2 av IVI under 2 timmar under 5 dagar i följd, upprepade varannan till var sjätte vecka beroende på toxicitet och respons. Bland de 49 patienter som utvärderades med avseende på effekt var den totala remissionsfrekvensen 20 %. Mediantiden för remission kunde inte beräknas för de 6 patienter som uppnådde en CR eftersom 3 patienter fortfarande var i remission vid tidpunkten för data cutoff. Mediandurationen för de 4 patienterna som uppnådde en CRp var 20 veckor (intervall: 4,6 till 28,6 veckor). Åtta (16 %) patienter fick en transplantation och 7 (14 %) fick klinisk nytta. I en öppen fas II-studie fick pediatriska patienter med refraktär eller recidiverande AML clofarabin 52 mg/m2 av IVI under 2 timmar under 5 dagar i följd, upprepade varannan till var sjätte vecka beroende på toxicitet och respons. Den totala remissionsgraden (CR + CRp) var 3 %; 23 % av patienterna uppnådde en PR. Mediantiden för remission för patienter som uppnådde minst en PR var 16,2 veckor. Tolv (34 %) patienter fortsatte med en transplantation, varav 7 levde fortfarande vid tidpunkten för data cutoff med överlevnad från 16,4 veckor till 93,6 veckor.

Patienter som registrerar sig måste ha genomgått en omfattande utvärdering före transplantation för att bedöma remissionsstatus, säkerställa adekvat organsystemfunktion och dokumentera frihet från aktiv virus-, bakterie- och svampinfektion. Patienter bör fortsätta till transplantation så snart som möjligt efter återinduktion av kemoterapi. Patienter med förseningar i behandlingen på grund av toxicitet eller förseningar av donatoranskaffning bör om möjligt få underhållskemoterapi. Patienterna måste schemaläggas att påbörja sin förberedande behandling inom 10 dagar efter att de registrerats i studien. Detta kommer att vara en 2-delad studie. Del A kommer att vara dosökningsfasen. När MTD och/eller säker/tolererad dos av klofarabin har fastställts, kommer del B att samla patienter för att ytterligare definiera händelsefri, sjukdomsfri och total överlevnad vid MTD eller säker/tolererad dos av klofarabin. Vid inträde i studien under del A kommer en dosnivå för klofarabin att tilldelas varje patient. Under del B kommer fastställd MTD eller säker/tolererad dos av klofarabin att användas.

I del A kommer denna studie att registrera patienter med ALL och ANLL i återfall, induktionssvikt, CR3 eller CR3P och utan föregående AlloSCT. Dessa patienter kommer att få en konditioneringskur med klofarabin, ARA-C och TBI följt av AlloSCT. Patienterna kommer att påbörja sin förkonditionering på dag -10. Patienterna kommer att få ARA-C (3000 mg/m2 [total ARA-C-dos på 18g/m2]) dagligen på dagarna -10, -9, -8, -7, -6 och -5 och klofarabin (dos tilldelad kl. inskrivning, se avsnitt 8.2.2 för dosökningstabell för del A) på dagarna -9, -8, -7, -6 och -5. På dagar då klofarabin och ARA-C båda ges, kommer klofarabin att ges som en 2 timmars infusion följt av 4 timmars vila och sedan ARA-C ges som en 3 timmars infusion. Fraktionerad TBI (200 cGy) kommer att administreras två gånger dagligen under 3 dagar på dag -4, -3 och -2. AlloSCT kommer att utföras på dag 0. GVHD-profylax kommer att bestå av takrolimus och MMF. I del B kommer denna studie att registrera patienter med ALL eller ANLL i CR3 eller CR3P och utan föregående AlloSCT. Förkonditioneringsregimen kommer att vara densamma som i del A UTOM den fastställda MTD eller säker/tolererad dos av klofarabin från del A kommer att användas.