Alogenní transplantace kmenových buněk s klofarabinem, Ara-C a TBI pro AML a ALL

Pediatričtí pacienti s ALL, kteří mají mnohočetné relapsy, vykazují klesající míru reindukce s každým dalším relapsem. Chessels et al uvedli výsledky u 235 dětských pacientů s ALL v CR3 léčených v letech 1972 až 1998. Pouze 18 z 235 pacientů zůstalo naživu, přičemž četná selhání časné léčby znamenala významnou nestabilitu třetího stavu remise. Bylo zjištěno, že faktory, které mají významný vliv na přežití těchto pacientů v CR3, byly délka CR2, typ druhé příhody, imunofenotyp, typ třetí léčby, typ prvního relapsu, počet leukocytů a délka CR1. Tříleté přežití bez leukémie u pacientů s ALL v CR3 léčených transplantací hematopoetických progenitorových buněk (HPCT) bylo hlášeno jako 20 % ve zprávě jedné instituce o pacientech transplantovaných nepříbuznými dárci v letech 1987 až 1999. Tato zpráva zjistila 20% míru relapsu u pacientů s ALL v CR3 a uvedla, že pacienti transplantovaní po roce 1992 měli vyšší míru relapsu, z čehož vyplývá, že jak se vylepšené režimy chemoterapie stávají úspěšnějšími při vyléčení pacientů, ti, u kterých dojde k relapsu, mohou mít onemocnění odolnější vůči léčba. Klofarabin ([2-chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-D-arabinofuranosyl)adenin]; Cl-F-ara-A; CAFdA) je racionálně navržený antimetabolit purinového nukleosidu druhé generace. Klofarabin byl navržen jako hybridní molekula, která překonává omezení a obsahuje nejlepší vlastnosti fludarabinu (F-ara-A) a kladribinu (2-CdA, CdA), všechny tři molekuly jsou v současné době schváleny FDA pro léčbu hematologických malignit. V otevřené fázi II dostávali dětští pacienti s refrakterní nebo relabující ALL klofarabin 52 mg/m2 formou IVI po dobu 2 hodin po dobu 5 po sobě jdoucích dnů, které se opakovaly každé 2 až 6 týdnů v závislosti na toxicitě a odpovědi. Mezi 49 pacienty hodnocenými z hlediska účinnosti byla celková míra remise 20 %. Medián trvání remise nebylo možné vypočítat pro 6 pacientů, kteří dosáhli CR, protože 3 pacienti byli v době přerušení dat stále v remisi. Medián trvání pro 4 pacienty, kteří dosáhli CRp, byl 20 týdnů (rozmezí: 4,6 až 28,6 týdnů). Osm (16 %) pacientů pokračovalo v transplantaci, přičemž 7 (14 %) zaznamenalo klinický přínos. V otevřené studii fáze II dostávali dětští pacienti s refrakterní nebo recidivující AML klofarabin 52 mg/m2 formou IVI po dobu 2 hodin po dobu 5 po sobě jdoucích dnů, které se opakovaly každé 2 až 6 týdnů v závislosti na toxicitě a odpovědi. Celková míra remise (CR + CRp) byla 3 %; 23 % pacientů dosáhlo PR. Medián trvání remise u pacientů, kteří dosáhli alespoň PR, byl 16,2 týdne. Dvanáct (34 %) pacientů pokračovalo v transplantaci, z nichž 7 bylo v době přerušení dat stále naživu s přežitím v rozmezí od 16,4 týdne do 93,6 týdne.

Zařazovaní pacienti musí projít rozsáhlým předtransplantačním hodnocením, aby se posoudil stav remise, zajistila se adekvátní funkce orgánového systému a aby bylo prokázáno, že netrpí aktivní virovou, bakteriální a plísňovou infekcí. Pacienti by měli po reindukční chemoterapii přistoupit k transplantaci co nejdříve. Pacienti se zpožděním v léčbě z důvodu toxicity nebo zpoždění odběru dárce by měli dostávat udržovací chemoterapii, pokud je to možné. Pacientům musí být naplánováno zahájení jejich přípravného režimu do 10 dnů od zařazení do studie. Toto bude 2dílná studie. Část A bude fáze eskalace dávky. Jakmile bude stanovena MTD a/nebo bezpečná/tolerovaná dávka klofarabinu, v části B budou pacienti dále definováni přežití bez příhody, bez onemocnění a celkové přežití při MTD nebo bezpečné/tolerované dávce klofarabinu. Při vstupu do studie během části A bude každému pacientovi přidělena úroveň dávky klofarabinu. Během části B bude použita stanovená MTD nebo bezpečná/tolerovaná dávka klofarabinu.

V části A této studie budou zařazeni pacienti s ALL a ANLL v relapsu, selhání indukce, CR3 nebo CR3P a bez předchozího AlloSCT. Tito pacienti dostanou kondicionační režim klofarabin, ARA-C a TBI, po kterém bude následovat AlloSCT. Pacienti zahájí svůj léčebný režim v den -10. Pacienti budou dostávat ARA-C (3000 mg/m2 [celková dávka ARA-C 18 g/m2]) denně ve dnech -10, -9, -8, -7, -6 a -5 a klofarabin (dávka přidělená registrace, viz část 8.2.2 pro tabulku eskalace dávky pro část A) ve dnech -9, -8, -7, -6 a -5. Ve dnech, kdy se podává klofarabin i ARA-C, bude klofarabin podáván jako 2hodinová infuze, po níž následuje 4hodinová přestávka a poté ARA-C jako 3hodinová infuze. Frakcionovaný TBI (200 cGy) bude podáván dvakrát denně po dobu 3 dnů v den -4, -3 a -2. AlloSCT se provede v den 0. Profylaxe GVHD se bude skládat z takrolimu a MMF. V části B budou do této studie zařazeni pacienti s ALL nebo ANLL v CR3 nebo CR3P a bez předchozího AlloSCT. Předkondicionační režim bude stejný jako v části A S VÝJIMKOU, že se použije stanovená MTD nebo bezpečná/tolerovaná dávka klofarabinu z části A.