Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych z klofarabiną, Ara-C i TBI dla AML i ALL

Pacjenci pediatryczni z ALL, u których występują liczne nawroty, wykazują zmniejszający się wskaźnik reindukcji z każdym kolejnym nawrotem. Chessels i wsp. opisali wyniki leczenia 235 pacjentów pediatrycznych z ALL w CR3 w latach 1972-1998. Tylko 18 z 235 pacjentów pozostało przy życiu, a liczne wczesne niepowodzenia leczenia wskazywały na znaczną niestabilność trzeciego stanu remisji. Czynniki, które okazały się mieć znaczący wpływ na przeżycie tych pacjentów w CR3, to długość CR2, typ drugiego zdarzenia, immunofenotyp, rodzaj trzeciego leczenia, rodzaj pierwszego nawrotu, prezentująca liczbę leukocytów i długość CR1. 3-letnie przeżycie wolne od białaczki u pacjentów z ALL w CR3 leczonych przeszczepem hematopoetycznych komórek progenitorowych (HPCT) zgłoszono jako 20% w raporcie pojedynczej instytucji dotyczącym pacjentów przeszczepionych od niespokrewnionych dawców w latach 1987-1999. Ten raport wykazał 20% wskaźnik nawrotów u WSZYSTKICH pacjentów w CR3 i poinformował, że pacjenci przeszczepieni po 1992 roku mieli wyższy wskaźnik nawrotów, co sugeruje, że w miarę jak ulepszone schematy chemioterapii stają się bardziej skuteczne w leczeniu pacjentów, osoby, u których wystąpi nawrót, mogą mieć chorobę bardziej oporną na leczenie. leczenie. Klofarabina ([2-chloro-9-(2-deoksy-2-fluoro-D-arabinofuranozylo)adenina]; Cl-F-ara-A; CAFdA) jest racjonalnie zaprojektowanym antymetabolitem nukleozydu purynowego drugiej generacji. Klofarabina została zaprojektowana jako cząsteczka hybrydowa, aby przezwyciężyć ograniczenia i połączyć najlepsze właściwości fludarabiny (F-ara-A) i kladrybiny (2-CdA, CdA). Wszystkie trzy cząsteczki są obecnie zatwierdzone przez FDA do leczenia nowotworów hematologicznych. W otwartej fazie II, dzieci i młodzież z oporną na leczenie lub nawrotową ALL otrzymywały klofarabinę w dawce 52 mg/m2 pc. dożylnie przez 2 godziny przez 5 kolejnych dni, powtarzane co 2 do 6 tygodni, w zależności od toksyczności i odpowiedzi. Wśród 49 pacjentów ocenianych pod kątem skuteczności ogólny wskaźnik remisji wyniósł 20%. Nie można było obliczyć mediany czasu trwania remisji dla 6 pacjentów, którzy osiągnęli CR, ponieważ 3 pacjentów nadal było w remisji w momencie odcięcia danych. Mediana czasu trwania dla 4 pacjentów, u których osiągnięto CRp, wynosiła 20 tygodni (zakres: od 4,6 do 28,6 tygodni). Ośmiu (16%) pacjentów otrzymało przeszczep, a 7 (14%) odniosło korzyść kliniczną. W otwartym badaniu II fazy, dzieci i młodzież z oporną na leczenie lub nawrotową AML otrzymywały klofarabinę w dawce 52 mg/m2 pc. dożylnie przez 2 godziny przez 5 kolejnych dni, powtarzane co 2 do 6 tygodni, w zależności od toksyczności i odpowiedzi. Ogólny odsetek remisji (CR + CRp) wyniósł 3%; 23% pacjentów osiągnęło PR. Mediana czasu trwania remisji u pacjentów, którzy osiągnęli co najmniej PR, wynosiła 16,2 tygodnia. Dwunastu (34%) pacjentów otrzymało przeszczep, z których 7 wciąż żyło w momencie odcięcia danych, a przeżycie wahało się od 16,4 tygodnia do 93,6 tygodnia.

Pacjenci włączani do badania musieli przejść szeroko zakrojoną ocenę przed przeszczepem w celu oceny stanu remisji, zapewnienia odpowiedniej funkcji układu narządów i udokumentowania braku aktywnego zakażenia wirusowego, bakteryjnego i grzybiczego. Pacjenci powinni przystąpić do przeszczepu tak szybko, jak to możliwe po reindukcyjnej chemioterapii. Pacjenci z opóźnieniami w leczeniu z powodu toksyczności lub opóźnień w pobieraniu dawców powinni otrzymać chemioterapię podtrzymującą, jeśli to możliwe. Pacjentów należy zaplanować na rozpoczęcie schematu przygotowawczego w ciągu 10 dni od włączenia do badania. Będzie to badanie dwuczęściowe. Część A będzie fazą zwiększania dawki. Po ustaleniu MTD i/lub bezpiecznej/tolerowanej dawki klofarabiny część B będzie gromadzić pacjentów w celu dalszego określenia przeżycia wolnego od zdarzenia, wolnego od choroby i przeżycia całkowitego przy MTD lub bezpiecznej/tolerowanej dawce klofarabiny. Na początku badania w części A każdemu pacjentowi zostanie przypisany poziom dawki klofarabiny. Podczas części B stosowana będzie ustalona MTD lub bezpieczna/tolerowana dawka klofarabiny.

W części A do tego badania zostaną włączeni pacjenci z ALL i ANLL w fazie nawrotu, niepowodzenia indukcji, CR3 lub CR3P i bez wcześniejszego AlloSCT. Pacjenci ci otrzymają schemat kondycjonujący klofarabiny, ARA-C i TBI, a następnie AlloSCT. Pacjenci rozpoczną swój schemat wstępnego kondycjonowania w dniu -10. Pacjenci będą otrzymywać ARA-C (3000 mg/m2 [całkowita dawka ARA-C 18 g/m2]) codziennie w dniach -10, -9, -8, -7, -6 i -5 oraz klofarabinę (dawka włączenia, patrz punkt 8.2.2, aby zapoznać się z tabelą zwiększania dawki dla części A) w dniach -9, -8, -7, -6 i -5. W dniach, w których podawane są klofarabina i ARA-C, klofarabina będzie podawana w 2-godzinnym wlewie, po którym następuje 4-godzinna przerwa, a następnie ARA-C w 3-godzinnym wlewie. Frakcjonowany TBI (200 cGy) będzie podawany dwa razy dziennie przez 3 dni w dniach -4, -3 i -2. AlloSCT zostanie przeprowadzony w dniu 0. Profilaktyka GVHD będzie obejmować takrolimus i MMF. W części B do tego badania zostaną włączeni pacjenci z ALL lub ANLL w CR3 lub CR3P i bez wcześniejszego AlloSCT. Schemat wstępnego kondycjonowania będzie taki sam jak w Części A Z WYJĄTKIEM zastosowanej ustalonej MTD lub bezpiecznej/tolerowanej dawki klofarabiny z Części A.