Allogen stamcelletransplantasjon med Clofarabin, Ara-C og TBI for AML og ALL

Pediatriske pasienter med ALL som har flere tilbakefall viser en synkende reduksjonsrate ved hvert påfølgende tilbakefall. Chessels et al rapporterte resultatene hos 235 pediatriske pasienter med ALL i CR3 behandlet mellom 1972 og 1998. Bare 18 av de 235 pasientene forble i live, med flere tidlige behandlingssvikt som antydet betydelig ustabilitet i den tredje remisjonstilstanden. Faktorer som ble funnet å ha signifikant innflytelse på overlevelse for disse pasientene i CR3 var lengden på CR2, type andre hendelse, immunfenotype, type tredje behandling, type første tilbakefall, presenterende leukocyttantall og lengde på CR1. 3-års leukemifri overlevelse for pasienter med ALL i CR3 behandlet med hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HPCT) ble rapportert som 20 % i en enkeltinstitusjonsrapport på pasienter transplantert med ubeslektede donorer mellom 1987 og 1999. Denne rapporten fant en tilbakefallsrate på 20 % hos ALLE pasienter i CR3 og rapporterte at pasienter transplantert etter 1992 hadde en høyere grad av tilbakefall, noe som antyder at ettersom forbedrede kjemoterapiregimer blir mer vellykkede med å kurere pasienter, kan de som utvikler tilbakefall ha sykdommen mer motstandsdyktig mot behandling. Clofarabin ([2-klor-9-(2-deoksy-2-fluor-D-arabinofuranosyl)adenin]; Cl-F-ara-A; CAFdA) er en rasjonelt utformet andregenerasjons purin-nukleosid-antimetabolitt. Clofarabin ble designet som et hybridmolekyl for å overvinne begrensningene og inkorporere de beste egenskapene til fludarabin (F-ara-A) og kladribin (2-CdA, CdA), alle tre molekylene er for tiden godkjent av FDA for behandling av hematologiske maligniteter. I en åpen fase II fikk pediatriske pasienter med refraktær eller residiverende ALL clofarabin 52 mg/m2 av IVI over 2 timer i 5 påfølgende dager gjentatt hver 2. til 6. uke avhengig av toksisitet og respons. Blant de 49 pasientene som ble evaluert for effekt, var den totale remisjonsraten 20 %. Median varighet av remisjon kunne ikke beregnes for de 6 pasientene som oppnådde en CR fordi 3 pasienter fortsatt var i remisjon på tidspunktet for dataavbrudd. Median varighet for de 4 pasientene som oppnådde en CRp var 20 uker (område: 4,6 til 28,6 uker). Åtte (16 %) pasienter ble transplantert, og 7 (14 %) opplevde klinisk fordel. I en åpen fase II-studie fikk pediatriske pasienter med refraktær eller residiverende AML clofarabin 52 mg/m2 av IVI over 2 timer i 5 påfølgende dager gjentatt hver 2. til 6. uke avhengig av toksisitet og respons. Den totale remisjonsraten (CR + CRp) var 3 %; 23 % av pasientene oppnådde en PR. Median varighet av remisjon for pasienter som oppnådde minst en PR var 16,2 uker. Tolv (34 %) pasienter fikk en transplantasjon, hvorav 7 fortsatt var i live på tidspunktet for dataavskjæring med overlevelse fra 16,4 uker til 93,6 uker.

Pasienter som registrerer seg må ha gjennomgått en omfattende evaluering før transplantasjon for å vurdere remisjonsstatus, sikre tilstrekkelig organsystemfunksjon og dokumentere frihet fra aktiv virus-, bakterie- og soppinfeksjon. Pasienter bør fortsette til transplantasjon så snart som mulig etter gjeninnføring av kjemoterapi. Pasienter med forsinkelser i behandlingen på grunn av toksisitet eller forsinkelser i donoranskaffelse bør motta vedlikeholdskjemoterapi hvis mulig. Pasienter må planlegges for å starte sitt forberedende regime innen 10 dager etter påmelding til studien. Dette vil være en 2-delt studie. Del A vil være doseeskaleringsfasen. Når MTD og/eller sikker/tolerert dose av clofarabin er etablert, vil del B akkumulere pasienter for ytterligere å definere hendelsesfri, sykdomsfri og total overlevelse ved MTD eller sikker/tolerert dose av clofarabin. Ved studiestart under del A vil et clofarabindosenivå bli tildelt hver pasient. Under del B vil den etablerte MTD eller sikker/tolerert dose klofarabin bli brukt.

I del A vil denne studien inkludere pasienter med ALL og ANLL i tilbakefall, induksjonssvikt, CR3 eller CR3P og uten tidligere AlloSCT. Disse pasientene vil få et kondisjoneringsregime med clofarabin, ARA-C og TBI etterfulgt av AlloSCT. Pasientene vil starte sitt prekondisjoneringsregime på dag -10. Pasienter vil få ARA-C (3000 mg/m2 [total ARA-C-dose på 18g/m2]) daglig på dag -10, -9, -8, -7, -6 og -5 og clofarabin (dose tildelt kl. påmelding, se avsnitt 8.2.2 for doseeskaleringstabell for del A) på dagene -9, -8, -7, -6 og -5. På dager da clofarabin og ARA-C begge er gitt, vil clofarabin gis som en 2 timers infusjon etterfulgt av 4 timers hvile og deretter ARA-C gitt som en 3 timers infusjon. Fraksjonert TBI (200 cGy) vil bli administrert to ganger daglig i 3 dager på dag -4, -3 og -2. AlloSCT vil bli utført på dag 0. GVHD-profylakse vil bestå av takrolimus og MMF. I del B vil denne studien inkludere pasienter med ALL eller ANLL i CR3 eller CR3P og uten tidligere AlloSCT. Pre-kondisjoneringsregimet vil være det samme som i del A, UNNTATT den etablerte MTD eller sikker/tolerert dose klofarabin fra del A vil bli brukt.