Trapianto di cellule staminali allogeniche con clofarabina, Ara-C e TBI per AML e ALL

I pazienti pediatrici con LLA che hanno recidive multiple mostrano un tasso di reinduzione in calo ad ogni recidiva successiva. Chessels et al. hanno riportato i risultati in 235 pazienti pediatrici con ALL in CR3 trattati tra il 1972 e il 1998. Solo 18 dei 235 pazienti sono rimasti in vita, con molteplici fallimenti precoci del trattamento che implicano una significativa instabilità del terzo stato di remissione. I fattori che hanno avuto un'influenza significativa sulla sopravvivenza per questi pazienti in CR3 sono stati la lunghezza di CR2, il tipo di secondo evento, l'immunofenotipo, il tipo di terzo trattamento, il tipo di prima recidiva, la conta dei leucociti presenti e la lunghezza di CR1. La sopravvivenza libera da leucemia a 3 anni per i pazienti con LLA in CR3 trattati con trapianto di cellule progenitrici emopoietiche (HPCT) è stata riportata come 20% in un rapporto a singola istituzione su pazienti trapiantati con donatori non consanguinei tra il 1987 e il 1999. Questo rapporto ha rilevato un tasso di recidiva del 20% nei pazienti con LLA in CR3 e ha riferito che i pazienti trapiantati dopo il 1992 avevano un tasso di recidiva più elevato, il che implica che quando i regimi chemioterapici migliorati diventano più efficaci nella cura dei pazienti, coloro che sviluppano recidive possono avere una malattia più resistente a trattamento. La clofarabina ([2-cloro-9-(2-deossi-2-fluoro-D-arabinofuranosil)adenina]; Cl-F-ara-A; CAFdA) è un antimetabolita nucleosidico purinico di seconda generazione progettato razionalmente. La clofarabina è stata progettata come molecola ibrida per superare i limiti e incorporare le migliori qualità di fludarabina (F-ara-A) e cladribina (2-CdA, CdA), tutte e tre le molecole sono attualmente approvate dalla FDA per il trattamento delle neoplasie ematologiche. In uno studio di fase II in aperto, i pazienti pediatrici con LLA refrattaria o recidivante hanno ricevuto clofarabina 52 mg/m2 per IVI in 2 ore per 5 giorni consecutivi ripetuti ogni 2-6 settimane a seconda della tossicità e della risposta. Tra i 49 pazienti valutati per l'efficacia, il tasso di remissione complessivo è stato del 20%. Non è stato possibile calcolare la durata mediana della remissione per i 6 pazienti che hanno raggiunto una CR perché 3 pazienti erano ancora in remissione al momento del cutoff dei dati. La durata mediana per i 4 pazienti che hanno raggiunto una CRp è stata di 20 settimane (intervallo: da 4,6 a 28,6 settimane). Otto (16%) pazienti hanno continuato a ricevere un trapianto con 7 (14%) che hanno riscontrato benefici clinici. In uno studio di fase II in aperto, i pazienti pediatrici con LMA refrattaria o recidivante hanno ricevuto clofarabina 52 mg/m2 per IVI nell'arco di 2 ore per 5 giorni consecutivi ripetuti ogni 2-6 settimane a seconda della tossicità e della risposta. Il tasso di remissione complessivo (CR + CRp) è stato del 3%; Il 23% dei pazienti ha raggiunto un PR. La durata mediana della remissione per i pazienti che hanno raggiunto almeno un PR è stata di 16,2 settimane. Dodici (34%) pazienti hanno continuato a ricevere un trapianto, 7 dei quali erano ancora vivi al momento del taglio dei dati con una sopravvivenza compresa tra 16,4 settimane e 93,6 settimane.

I pazienti arruolati devono essere stati sottoposti a un'ampia valutazione pre-trapianto per valutare lo stato di remissione, assicurare un'adeguata funzionalità del sistema degli organi e documentare l'assenza di infezioni virali, batteriche e fungine attive. I pazienti devono procedere al trapianto il prima possibile dopo la chemioterapia di reinduzione. I pazienti con ritardi nella terapia dovuti a tossicità o ritardi nell'approvvigionamento di donatori dovrebbero ricevere, se possibile, chemioterapia di mantenimento. I pazienti devono essere programmati per iniziare il regime di preparazione entro 10 giorni dall'arruolamento nello studio. Questo sarà uno studio in 2 parti. La parte A sarà la fase di aumento della dose. Una volta stabilita la MTD e/o la dose sicura/tollerata di clofarabina, la Parte B aumenteranno i pazienti per definire ulteriormente la sopravvivenza libera da eventi, libera da malattia e globale alla MTD o alla dose sicura/tollerata di clofarabina. All'ingresso nello studio durante la Parte A, a ciascun paziente verrà assegnato un livello di dose di clofarabina. Durante la Parte B, verrà utilizzata la MTD stabilita o la dose sicura/tollerata di clofarabina.

Nella Parte A questo studio arruolerà pazienti con ALL e ANLL in recidiva, fallimento dell'induzione, CR3 o CR3P e senza precedente AlloSCT. Questi pazienti riceveranno un regime di condizionamento di clofarabina, ARA-C e TBI seguito da AlloSCT. I pazienti inizieranno il loro regime di pre-condizionamento il giorno -10. I pazienti riceveranno ARA-C (3000 mg/m2 [dose totale di ARA-C di 18 g/m2]) ogni giorno nei giorni -10, -9, -8, -7, -6 e -5 e clofarabina (dose assegnata a arruolamento, vedere la sezione 8.2.2 per la tabella di incremento della dose per la Parte A) nei giorni -9, -8, -7, -6 e -5. Nei giorni in cui vengono somministrati sia clofarabina che ARA-C, la clofarabina verrà somministrata come infusione di 2 ore seguita da 4 ore di riposo e quindi ARA-C somministrato come infusione di 3 ore. Il trauma cranico frazionato (200 cGy) verrà somministrato due volte al giorno per 3 giorni nei giorni -4, -3 e -2. L'AlloSCT verrà eseguito il giorno 0. La profilassi GVHD consisterà in tacrolimus e MMF. Nella Parte B, questo studio arruolerà pazienti con ALL o ANLL in CR3 o CR3P e senza precedente AlloSCT. Il regime di precondizionamento sarà lo stesso della Parte A TRANNE che verrà utilizzata la MTD stabilita o la dose sicura/tollerata di clofarabina dalla Parte A.