Аллогенная трансплантация стволовых клеток с клофарабином, Ara-C и ЧМТ при ОМЛ и ОЛЛ

У детей с ОЛЛ с множественными рецидивами частота реиндукции снижается с каждым последующим рецидивом. Chessels и соавторы сообщили о результатах лечения 235 детей с ОЛЛ в CR3 в период с 1972 по 1998 год. Только 18 из 235 пациентов остались живы, при этом многочисленные неудачи лечения на раннем этапе свидетельствовали о значительной нестабильности состояния третьей ремиссии. Факторами, которые, как было обнаружено, оказывают значительное влияние на выживаемость этих пациентов в CR3, были продолжительность CR2, тип второго события, иммунофенотип, тип третьего лечения, тип первого рецидива, количество лейкоцитов и продолжительность CR1. 3-летняя выживаемость без лейкемии для пациентов с ОЛЛ в CR3, получавших трансплантацию гемопоэтических клеток-предшественников (HPCT), составила 20% в отчете одного учреждения о пациентах, перенесших трансплантацию от неродственных доноров между 1987 и 1999 годами. В этом отчете была обнаружена 20% частота рецидивов у ВСЕХ пациентов с CR3, и сообщалось, что у пациентов, перенесших трансплантацию после 1992 г., частота рецидивов была выше, что подразумевает, что по мере того, как улучшенные режимы химиотерапии становятся более успешными в лечении пациентов, те, у кого развивается рецидив, могут иметь заболевание, более устойчивое к уход. Клофарабин ([2-хлор-9-(2-дезокси-2-фтор-D-арабинофуранозил)аденин]; Cl-F-ara-A; CAFdA) представляет собой рационально разработанный антиметаболит пуриновых нуклеозидов второго поколения. Клофарабин был разработан как гибридная молекула для преодоления ограничений и включения лучших качеств флударабина (F-ara-A) и кладрибина (2-CdA, CdA). Все три молекулы в настоящее время одобрены FDA для лечения гематологических злокачественных новообразований. В открытой фазе II педиатрические пациенты с рефрактерным или рецидивирующим ОЛЛ получали клофарабин в дозе 52 мг/м2 внутривенно в течение 2 часов в течение 5 дней подряд, повторяя каждые 2–6 недель в зависимости от токсичности и ответа. Среди 49 пациентов, оцененных по эффективности, общая частота ремиссии составила 20%. Медиана продолжительности ремиссии не могла быть рассчитана для 6 пациентов, достигших ПО, поскольку 3 пациента все еще находились в ремиссии на момент окончания сбора данных. Средняя продолжительность для 4 пациентов, достигших CRp, составила 20 недель (диапазон: от 4,6 до 28,6 недель). Восемь (16%) пациентов получили трансплантацию, у 7 (14%) наблюдался клинический эффект. В открытом исследовании фазы II педиатрические пациенты с рефрактерным или рецидивирующим ОМЛ получали клофарабин в дозе 52 мг/м2 внутривенно в течение 2 часов в течение 5 дней подряд, повторяя каждые 2–6 недель в зависимости от токсичности и ответа. Общая частота ремиссий (CR + CRp) составила 3%; 23% пациентов достигли PR. Средняя продолжительность ремиссии у пациентов, достигших хотя бы PR, составила 16,2 недели. Двенадцать (34%) пациентов получили трансплантацию, 7 из которых были еще живы на момент прекращения сбора данных с выживаемостью от 16,4 до 93,6 недель.

Пациенты, включенные в исследование, должны были пройти обширное обследование перед трансплантацией для оценки состояния ремиссии, обеспечения адекватной функции системы органов и подтверждения отсутствия активных вирусных, бактериальных и грибковых инфекций. Пациенты должны приступить к трансплантации как можно скорее после реиндукционной химиотерапии. Пациенты с задержкой в ​​​​терапии из-за токсичности или задержек с поиском донора должны получать поддерживающую химиотерапию, если это возможно. Пациенты должны быть запланированы для начала подготовительного режима в течение 10 дней после включения в исследование. Это будет 2 часть исследования. Часть А будет фазой повышения дозы. После того, как МПД и/или безопасная/переносимая доза клофарабина будут установлены, часть В будет включать пациентов для дальнейшего определения безрецидивной, безрецидивной и общей выживаемости при МПД или безопасной/переносимой дозе клофарабина. При включении в исследование во время Части A каждому пациенту будет назначен уровень дозы клофарабина. Во время части B будет использоваться установленная МПД или безопасная/переносимая доза клофарабина.

В часть A этого исследования будут включены пациенты с ОЛЛ и ANLL в стадии рецидива, с неудачей индукции, CR3 или CR3P и без предшествующей AlloSCT. Эти пациенты получат режим кондиционирования клофарабина, ARA-C и ЧМТ с последующим AlloSCT. Пациенты начнут свой режим предварительного кондиционирования на День -10. Пациенты будут получать ARA-C (3000 мг/м2 [общая доза ARA-C 18 г/м2]) ежедневно в дни -10, -9, -8, -7, -6 и -5 и клофарабин (доза назначается в регистрации, см. раздел 8.2.2 для таблицы повышения дозы для части A) в дни -9, -8, -7, -6 и -5. В дни, когда вводятся и клофарабин, и ARA-C, клофарабин вводят в виде 2-часовой инфузии с последующим 4-часовым перерывом, а затем ARA-C вводят в виде 3-часовой инфузии. Фракционированный TBI (200 сГр) будет вводиться два раза в день в течение 3 дней в День -4, -3 и -2. АллоСКТ будет проведена в день 0. Профилактика РТПХ будет состоять из такролимуса и ММФ. В части B этого исследования будут зарегистрированы пациенты с ALL или ANLL в CR3 или CR3P и без предшествующего AlloSCT. Схема предварительного кондиционирования будет такой же, как и в части А, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ будет использоваться установленная МПД или безопасная/переносимая доза клофарабина из части А.