异基因干细胞移植与氯法拉滨、Ara-C 和 TBI 治疗 AML 和 ALL

多次复发的 ALL 儿科患者的再诱导率随着每次连续复发而下降。 Chessels 等人报告了在 1972 年至 1998 年间接受治疗的 235 名 CR3 ALL 儿科患者的结果。 235 名患者中只有 18 名还活着，多次早期治疗失败意味着第三次缓解状态明显不稳定。 已发现对 CR3 中这些患者的生存有显着影响的因素是 CR2 的长度、第二次事件的类型、免疫表型、第三次治疗的类型、第一次复发的类型、呈现的白细胞计数和 CR1 的长度。 在 1987 年至 1999 年间接受无关供体移植的患者的单一机构报告中，CR3 期 ALL 患者接受造血祖细胞移植 (HPCT) 后的 3 年无白血病生存率为 20%。 该报告发现 CR3 的 ALL 患者有 20% 的复发率，并报告说 1992 年后移植的患者复发率更高，这意味着随着改进的化疗方案在治愈患者方面变得更加成功，那些出现复发的患者可能对治疗。 Clofarabine ([2-chloro-9-(2-deoxy-2-fluoro-D-arabinofuranosyl)adenine]; Cl-F-ara-A; CAFdA) 是一种合理设计的第二代嘌呤核苷抗代谢物。 Clofarabine 被设计为一种混合分子，以克服限制并结合氟达拉滨 (F-ara-A) 和克拉屈滨 (2-CdA, CdA) 的最佳品质，这三种分子目前均已获得 FDA 批准用于治疗血液恶性肿瘤。 在开放标签 II 期中，患有难治性或复发性 ALL 的儿科患者通过 IVI 接受氯法拉滨 52 mg/m2，持续 5 天，持续 5 天，每 2 至 6 周重复一次，具体取决于毒性和反应。 在评估疗效的 49 名患者中，总体缓解率为 20%。 无法计算获得 CR 的 6 名患者的中位缓解持续时间，因为在数据截止时仍有 3 名患者处于缓解期。 4 名达到 CRp 的患者的中位持续时间为 20 周（范围：4.6 至 28.6 周）。 8 名 (16%) 患者继续接受移植手术，其中 7 名 (14%) 患者出现临床获益。 在一项开放标签的 II 期研究中，患有难治性或复发性 AML 的儿科患者通过 IVI 接受氯法拉滨 52 mg/m2，连续 5 天超过 2 小时，根据毒性和反应每 2 至 6 周重复一次。 总体缓解率（CR + CRp）为 3%； 23% 的患者获得了 PR。 至少达到 PR 的患者的中位缓解持续时间为 16.2 周。 12 名 (34%) 患者继续接受移植，其中 7 名在数据截止时仍然活着，存活时间从 16.4 周到 93.6 周不等。

登记的患者必须经过广泛的移植前评估，以评估缓解状态，确保足够的器官系统功能，并记录没有活动性病毒、细菌和真菌感染。 患者在再诱导化疗后应尽快进行移植。 由于毒性或供体采购延迟而导致治疗延迟的患者应尽可能接受维持化疗。 必须安排患者在参加研究后 10 天内开始他们的准备方案。 这将是一项分为两部分的研究。 A 部分将是剂量递增阶段。 一旦确定了 MTD 和/或安全/耐受的氯法拉滨剂量，B 部分将招募患者以进一步定义在 MTD 或安全/耐受的氯法拉滨剂量下的无事件、无病和总生存期。 在 A 部分的研究进入时，将为每位患者分配一个氯法拉滨剂量水平。 在 B 部分期间，将使用既定的 MTD 或安全/耐受剂量的氯法拉滨。

在 A 部分，这项研究将招募患有 ALL 和 ANLL 的复发、诱导失败、CR3 或 CR3P 且之前没有进行 AlloSCT 的患者。 这些患者将接受氯法拉滨、ARA-C 和 TBI 的预处理方案，然后进行 AlloSCT。 患者将在第-10 天开始他们的预处理方案。 患者将在第 -10、-9、-8、-7、-6 和 -5 天每天接受 ARA-C（3000 mg/m2 [ARA-C 总剂量为 18g/m2]）和氯法拉滨（剂量分配于第 -9、-8、-7、-6 和 -5 天的 A 部分的剂量递增表，请参阅第 8.2.2 节。 在同时给予氯法拉滨和 ARA-C 的日子里，氯法拉滨将输注 2 小时，然后休息 4 小时，然后输注 ARA-C 3 小时。 在第-4、-3 和-2 天每天两次进行分次 TBI (200 cGy)，持续 3 天。 AlloSCT 将在第 0 天进行。GVHD 预防将包括他克莫司和 MMF。 在 B 部分，这项研究将招募 ALL 或 ANLL 患者，处于 CR3 或 CR3P 状态，并且之前没有接受过 AlloSCT。 预处理方案将与 A 部分中的相同，除了将使用 A 部分中确定的 MTD 或安全/耐受剂量的氯法拉滨。