Greffe de cellules souches allogéniques avec clofarabine, Ara-C et TBI pour la LMA et la LAL

Les patients pédiatriques atteints de LAL qui ont de multiples rechutes présentent un taux de réinduction décroissant à chaque rechute successive. Chessels et al ont rapporté les résultats chez 235 patients pédiatriques atteints de LAL en CR3 traités entre 1972 et 1998. Seuls 18 des 235 patients sont restés en vie, avec de multiples échecs thérapeutiques précoces impliquant une instabilité significative de l'état de troisième rémission. Les facteurs qui se sont avérés avoir une influence significative sur la survie de ces patients en CR3 étaient la durée de CR2, le type de deuxième événement, l'immunophénotype, le type de troisième traitement, le type de première rechute, la numération leucocytaire et la durée de CR1. La survie sans leucémie à 3 ans pour les patients atteints de LAL en CR3 traités par greffe de cellules progénitrices hématopoïétiques (HPCT) a été signalée comme étant de 20 % dans un rapport portant sur des patients transplantés avec des donneurs non apparentés entre 1987 et 1999. Ce rapport a trouvé un taux de rechute de 20 % chez les patients atteints de LLA en CR3 et a rapporté que les patients transplantés après 1992 avaient un taux de rechute plus élevé, ce qui implique qu'à mesure que les schémas de chimiothérapie améliorés réussissent mieux à guérir les patients, ceux qui développent une rechute peuvent avoir une maladie plus résistante à traitement. La clofarabine ([2-chloro-9-(2-désoxy-2-fluoro-D-arabinofuranosyl)adénine] ; Cl-F-ara-A ; CAFdA) est un antimétabolite nucléoside purique de deuxième génération conçu de manière rationnelle. La clofarabine a été conçue comme une molécule hybride pour surmonter les limitations et incorporer les meilleures qualités de la fludarabine (F-ara-A) et de la cladribine (2-CdA, CdA), les trois molécules sont actuellement approuvées par la FDA pour le traitement des hémopathies malignes. Dans une phase II en ouvert, des patients pédiatriques atteints de LAL réfractaire ou en rechute ont reçu 52 mg/m2 de clofarabine par voie intraveineuse pendant 2 heures pendant 5 jours consécutifs répétés toutes les 2 à 6 semaines en fonction de la toxicité et de la réponse. Parmi les 49 patients évalués pour l'efficacité, le taux de rémission global était de 20 %. La durée médiane de rémission n'a pas pu être calculée pour les 6 patients ayant obtenu une RC, car 3 patients étaient encore en rémission au moment de la collecte des données. La durée médiane pour les 4 patients ayant obtenu une RCp était de 20 semaines (fourchette : 4,6 à 28,6 semaines). Huit (16 %) patients ont ensuite reçu une greffe et 7 (14 %) ont ressenti un bénéfice clinique. Dans une étude de phase II en ouvert, des patients pédiatriques atteints de LAM réfractaire ou en rechute ont reçu de la clofarabine 52 mg/m2 par voie intraveineuse pendant 2 heures pendant 5 jours consécutifs répétés toutes les 2 à 6 semaines selon la toxicité et la réponse. Le taux de rémission global (RC + RCp) était de 3 % ; 23% des patients ont obtenu une RP. La durée médiane de rémission pour les patients ayant obtenu au moins une RP était de 16,2 semaines. Douze (34 %) patients ont ensuite reçu une greffe, dont 7 étaient encore en vie au moment de la clôture des données avec une survie allant de 16,4 semaines à 93,6 semaines.

Les patients qui s'inscrivent doivent avoir subi une évaluation approfondie avant la greffe pour évaluer l'état de rémission, assurer un fonctionnement adéquat du système organique et documenter l'absence d'infection virale, bactérienne et fongique active. Les patients doivent procéder à la greffe dès que possible après leur chimiothérapie de réinduction. Les patients dont le traitement est retardé en raison d'une toxicité ou de retards dans l'obtention d'un donneur doivent recevoir une chimiothérapie d'entretien si possible. Les patients doivent être programmés pour commencer leur régime de préparation dans les 10 jours suivant leur inscription à l'étude. Ce sera une étude en 2 parties. La partie A sera la phase d'escalade de dose. Une fois que la DMT et/ou la dose sûre/tolérée de clofarabine a été établie, la partie B inclura des patients pour définir plus précisément la survie sans événement, sans maladie et globale à la DMT ou à la dose sûre/tolérée de clofarabine. À l'entrée dans l'étude au cours de la partie A, un niveau de dose de clofarabine sera attribué à chaque patient. Au cours de la partie B, la DMT établie ou la dose sûre/tolérée de clofarabine sera utilisée.

Dans la partie A, cette étude recrutera des patients atteints de LAL et d'ANLL en rechute, en échec d'induction, CR3 ou CR3P et sans AlloSCT préalable. Ces patients recevront un régime de conditionnement de clofarabine, ARA-C et TBI suivi d'AlloSCT. Les patients commenceront leur régime de préconditionnement le jour -10. Les patients recevront quotidiennement de l'ARA-C (3 000 mg/m2 [dose totale d'ARA-C de 18 g/m2]) aux jours -10, -9, -8, -7, -6 et -5 et de la clofarabine (dose attribuée à l'inscription, voir la section 8.2.2 pour le tableau d'escalade de dose pour la partie A) aux jours -9, -8, -7, -6 et -5. Les jours où la clofarabine et l'ARA-C sont tous deux administrés, la clofarabine sera administrée en perfusion de 2 heures suivie d'un repos de 4 heures, puis l'ARA-C sera administré en perfusion de 3 heures. Le TBI fractionné (200 cGy) sera administré deux fois par jour pendant 3 jours les jours -4, -3 et -2. L'AlloSCT sera effectué le jour 0. La prophylaxie de la GVHD consistera en du tacrolimus et du MMF. Dans la partie B, cette étude recrutera des patients atteints de LAL ou d'ANLL en CR3 ou CR3P et sans AlloSCT préalable. Le régime de préconditionnement sera le même que dans la partie A SAUF que la DMT établie ou la dose sûre/tolérée de clofarabine de la partie A sera utilisée.