Allogeeninen kantasolusiirto klofarabiinilla, Ara-C:llä ja TBI:llä AML:n ja ALL:n hoitoon

Pediatriisilla ALL-potilailla, joilla on useita pahenemisvaiheita, reinduktioaste laskee jokaisen peräkkäisen relapsin myötä. Chessels ym. raportoivat tulokset 235:llä lapsipotilaalla, joilla oli ALL CR3:ssa, joita hoidettiin vuosina 1972-1998. Vain 18 235 potilaasta jäi eloon, ja useat varhaiset hoidon epäonnistumiset merkitsivät kolmannen remissiotilan merkittävää epävakautta. Tekijät, joiden havaittiin vaikuttavan merkittävästi näiden potilaiden eloonjäämiseen CR3:ssa, olivat CR2:n pituus, toisen tapahtuman tyyppi, immunofenotyyppi, kolmannen hoidon tyyppi, ensimmäisen relapsin tyyppi, esiintyvä leukosyyttien määrä ja CR1:n pituus. Hematopoieettisten esisolujen siirrolla (HPCT) hoidettujen ALL-potilaiden kolmen vuoden leukemiavapaa eloonjäämisaika ilmoitettiin 20 %:ksi yksittäisen laitoksen raportissa potilaista, joille oli siirretty toistensa kanssa läheisiä luovuttajia vuosina 1987–1999. Tässä raportissa havaittiin 20 %:n uusiutumisaste ALL-potilailla CR3:ssa ja raportoi, että vuoden 1992 jälkeen siirretyillä potilailla oli suurempi uusiutumisaste, mikä viittaa siihen, että kun parannetut kemoterapia-ohjelmat onnistuvat parantamaan potilaita, niillä, joille kehittyy uusiutuminen, saattaa olla taudista vastustuskykyisempi. hoitoon. Klofarabiini ([2-kloori-9-(2-deoksi-2-fluori-D-arabinofuranosyyli)adeniini]; Cl-F-ara-A; CAFdA) on rationaalisesti suunniteltu, toisen sukupolven puriininukleosidiantimetaboliitti. Klofarabiini suunniteltiin hybridimolekyyliksi voittamaan rajoitukset ja yhdistämään fludarabiinin (F-ara-A) ja kladribiinin (2-CdA, CdA) parhaat ominaisuudet. Kaikki kolme molekyyliä ovat tällä hetkellä FDA:n hyväksymiä hematologisten pahanlaatuisten kasvainten hoitoon. Avoimessa II-vaiheessa lapsipotilaat, joilla oli refraktaarinen tai uusiutunut ALL, saivat klofarabiinia 52 mg/m2 IVI-annoksella 2 tunnin ajan 5 peräkkäisenä päivänä, joka toistettiin 2–6 viikon välein toksisuudesta ja vasteesta riippuen. Niiden 49 potilaan joukossa, joiden tehokkuus arvioitiin, kokonaisremissioaste oli 20 %. Remission mediaanikestoa ei voitu laskea kuudelle CR:n saavuttaneelle potilaalle, koska 3 potilasta oli vielä remissiossa tietojen katkaisun aikaan. CRp:n saavuttaneiden neljän potilaan mediaanikesto oli 20 viikkoa (vaihteluväli: 4,6–28,6 viikkoa). Kahdeksan (16 %) potilasta sai siirron, joista 7 (14 %) koki kliinistä hyötyä. Avoimessa faasin II tutkimuksessa lapsipotilaat, joilla oli refraktorinen tai uusiutunut AML, saivat klofarabiinia 52 mg/m2 IVI-annoksella 2 tunnin ajan 5 peräkkäisenä päivänä 2–6 viikon välein toksisuudesta ja vasteesta riippuen. Kokonaisremissioaste (CR + CRp) oli 3 %; 23 % potilaista saavutti PR:n. Remission mediaanikesto potilailla, jotka saavuttivat vähintään PR:n, oli 16,2 viikkoa. Kaksitoista (34 %) potilasta sai siirron, joista 7 oli vielä elossa tietojen katkaisun aikaan ja eloonjäämisaika vaihteli 16,4 viikosta 93,6 viikkoon.

Ilmoittautuvien potilaiden on oltava läpikäynyt laajan ennen siirtoa olevan arvioinnin remissiotilan arvioimiseksi, riittävän elinjärjestelmän toiminnan varmistamiseksi ja aktiivisen virus-, bakteeri- ja sieni-infektion dokumentoimiseksi. Potilaiden tulee siirtyä elinsiirtoon mahdollisimman pian reinduktiokemoterapian jälkeen. Potilaiden, joiden hoito viivästyy toksisuuden tai luovuttajien hankinnan viivästymisen vuoksi, tulee saada ylläpitokemoterapiaa, jos mahdollista. Potilaat on ajoitettava aloittamaan valmisteleva hoito 10 päivän kuluessa tutkimukseen ilmoittautumisesta. Tästä tulee 2-osainen tutkimus. Osa A on annoksen korotusvaihe. Kun MTD ja/tai turvallinen/siedetty klofarabiiniannos on määritetty, osa B kerää potilaita määrittelemään tarkemmin tapahtumavapaa, taudista vapaa ja kokonaiseloonjääminen MTD:llä tai turvallisella/siedolla klofarabiiniannoksella. Kun tutkimus aloitetaan osan A aikana, kullekin potilaalle määrätään klofarabiiniannostaso. Osan B aikana käytetään vahvistettua MTD:tä tai turvallista/siedettyä klofarabiiniannosta.

Osassa A tähän tutkimukseen otetaan potilaat, joilla on ALL ja ANLL, joilla on relapsi, induktiohäiriö, CR3 tai CR3P ja joilla ei ole aikaisempaa AlloSCT:tä. Nämä potilaat saavat hoito-ohjelman klofarabiinia, ARA-C:tä ja TBI:tä ja sen jälkeen AlloSCT:tä. Potilaat aloittavat esihoitohoitonsa päivänä -10. Potilaat saavat ARA-C:tä (3000 mg/m2 [ARA-C:n kokonaisannos 18 g/m2]) päivittäin päivinä -10, -9, -8, -7, -6 ja -5 sekä klofarabiinia (annos määrätty klo. Ilmoittautuminen, katso kohta 8.2.2 osan A) annosten nousutaulukosta päivinä -9, -8, -7, -6 ja -5. Päivinä, jolloin klofarabiinia ja ARA-C:tä annetaan molempia, klofarabiinia annetaan 2 tunnin infuusiona, jota seuraa 4 tunnin tauko ja sitten ARA-C:tä 3 tunnin infuusiona. Fraktioitu TBI (200 cGy) annetaan kahdesti päivässä 3 päivän ajan päivinä -4, -3 ja -2. AlloSCT suoritetaan päivänä 0. GVHD-profylaksia koostuu takrolimuusista ja MMF:stä. Osassa B tähän tutkimukseen otetaan CR3- tai CR3P-potilaat, joilla on ALL tai ANLL ja joilla ei ole aikaisempaa AlloSCT:tä. Esihoito-ohjelma on sama kuin osassa A, PAITSI osan A vahvistettua MTD:tä tai turvallista/siedettyä klofarabiiniannosta.