Allogene stamceltransplantatie met clofarabine, Ara-C en TBI voor AML en ALL

Pediatrische patiënten met ALL die meerdere terugvallen hebben, vertonen een afnemend percentage herinductie bij elke opeenvolgende terugval. Chessels et al rapporteerden de resultaten bij 235 pediatrische patiënten met ALL in CR3 die tussen 1972 en 1998 werden behandeld. Slechts 18 van de 235 patiënten bleven in leven, met meerdere vroege mislukte behandelingen die een significante instabiliteit van de derde remissietoestand impliceerden. Factoren die van significante invloed bleken te zijn op de overleving van deze patiënten in CR3 waren de lengte van CR2, het type tweede gebeurtenis, het immunofenotype, het type derde behandeling, het type eerste terugval, het aantal leukocyten en de lengte van CR1. De 3-jaars leukemievrije overleving voor patiënten met ALL in CR3 die werden behandeld met hematopoëtische voorloperceltransplantatie (HPCT) werd gerapporteerd als 20% in een rapport van één instelling over patiënten die tussen 1987 en 1999 waren getransplanteerd met niet-verwante donoren. Dit rapport vond een recidiefpercentage van 20% bij ALLE patiënten in CR3 en rapporteerde dat patiënten die na 1992 waren getransplanteerd een hoger recidiefpercentage hadden, wat impliceert dat naarmate verbeterde chemotherapieregimes succesvoller worden bij het genezen van patiënten, degenen die een terugval ontwikkelen, een ziekte kunnen hebben die beter bestand is tegen behandeling. Clofarabine ([2-chloor-9-(2-deoxy-2-fluor-D-arabinofuranosyl)adenine]; Cl-F-ara-A; CAFdA) is een rationeel ontworpen purinenucleoside-antimetaboliet van de tweede generatie. Clofarabine is ontworpen als een hybride molecuul om de beperkingen te overwinnen en de beste eigenschappen van fludarabine (F-ara-A) en cladribine (2-CdA, CdA) te bevatten. Alle drie de moleculen zijn momenteel goedgekeurd door de FDA voor de behandeling van hematologische maligniteiten. In een open-label fase II kregen pediatrische patiënten met refractaire of recidiverende ALL clofarabine 52 mg/m2 door IVI gedurende 2 uur gedurende 5 opeenvolgende dagen, elke 2 tot 6 weken herhaald, afhankelijk van toxiciteit en respons. Van de 49 patiënten die op werkzaamheid werden beoordeeld, was het totale remissiepercentage 20%. De mediane duur van remissie kon niet worden berekend voor de 6 patiënten die een CR bereikten, omdat 3 patiënten nog in remissie waren op het moment dat de gegevens werden afgesneden. De mediane duur voor de 4 patiënten die een CRp bereikten was 20 weken (Bereik: 4,6 tot 28,6 weken). Acht (16%) patiënten ondergingen een transplantatie, waarvan er 7 (14%) klinisch voordeel ondervonden. In een open-label fase II-onderzoek kregen pediatrische patiënten met refractaire of recidiverende AML clofarabine 52 mg/m2 door IVI gedurende 2 uur gedurende 5 opeenvolgende dagen, elke 2 tot 6 weken herhaald, afhankelijk van toxiciteit en respons. Het totale remissiepercentage (CR + CRp) was 3%; 23% van de patiënten behaalde een PR. De mediane duur van remissie voor patiënten die ten minste een PR bereikten, was 16,2 weken. Twaalf (34%) patiënten kregen vervolgens een transplantatie, van wie er 7 nog in leven waren op het moment dat de gegevens werden afgesneden, met een overleving variërend van 16,4 weken tot 93,6 weken.

Patiënten die zich inschrijven, moeten een uitgebreide pre-transplantatie-evaluatie hebben ondergaan om de remissiestatus te beoordelen, een adequate orgaansysteemfunctie te verzekeren en te documenteren dat ze vrij zijn van actieve virale, bacteriële en schimmelinfecties. Patiënten moeten zo snel mogelijk na hun herinductiechemotherapie overgaan tot transplantatie. Patiënten met vertragingen in de therapie als gevolg van toxiciteit of vertragingen bij het verkrijgen van donoren dienen indien mogelijk onderhoudschemotherapie te krijgen. Patiënten moeten worden ingepland om binnen 10 dagen na inschrijving voor het onderzoek met hun voorbereidende regime te beginnen. Dit wordt een 2-delige studie. Deel A is de dosisescalatiefase. Zodra de MTD en/of veilige/getolereerde dosis clofarabine is vastgesteld, zal deel B patiënten verzamelen om de voorvalvrije, ziektevrije en algehele overleving bij de MTD of veilige/getolereerde dosis clofarabine verder te definiëren. Bij aanvang van het onderzoek tijdens deel A wordt aan elke patiënt een clofarabinedosisniveau toegewezen. Tijdens Deel B zal de vastgestelde MTD of veilige/verdraagbare dosis clofarabine worden gebruikt.

In deel A zal deze studie patiënten inschrijven met ALL en ANLL met terugval, inductiefalen, CR3 of CR3P en zonder voorafgaande AlloSCT. Deze patiënten krijgen een conditioneringsregime van clofarabine, ARA-C en TBI gevolgd door AlloSCT. Patiënten beginnen met hun preconditioneringsregime op dag -10. Patiënten krijgen dagelijks ARA-C (3000 mg/m2 [totale dosis ARA-C van 18 g/m2]) op dag -10, -9, -8, -7, -6 en -5 en clofarabine (dosis toegewezen op inschrijving, zie rubriek 8.2.2 voor de dosisescalatietabel voor deel A) op dag -9, -8, -7, -6 en -5. Op dagen dat clofarabine en ARA-C beide worden gegeven, wordt clofarabine gegeven als een infuus van 2 uur gevolgd door 4 uur rust en vervolgens wordt ARA-C gegeven als een infuus van 3 uur. Gefractioneerde TBI (200 cGy) zal tweemaal daags worden toegediend gedurende 3 dagen op Dag -4, -3 en -2. De AlloSCT wordt uitgevoerd op dag 0. GVHD-profylaxe bestaat uit tacrolimus en MMF. In deel B zal deze studie patiënten met ALL of ANLL inschrijven in CR3 of CR3P en zonder voorafgaande AlloSCT. Het preconditioneringsregime zal hetzelfde zijn als in deel A, BEHALVE dat de vastgestelde MTD of veilige/verdraagbare dosis clofarabine uit deel A zal worden gebruikt.