Allogén őssejt transzplantáció klofarabinnal, Ara-C-vel és TBI-vel AML és ALL kezelésére

Az ALL-ben szenvedő gyermekgyógyászati ​​betegek, akiknél többszörös relapszus van, minden egymást követő relapszussal csökkenő reindukciós arányt mutatnak. Chessels és munkatársai 235, 1972 és 1998 között kezelt, CR3-ban szenvedő, ALL-ban szenvedő gyermekbeteg eredményeiről számoltak be. A 235 beteg közül csak 18 maradt életben, és a korai kezelés többszörös sikertelensége a harmadik remissziós állapot jelentős instabilitását jelentette. A CR3-ban szenvedő betegek túlélését szignifikánsan befolyásoló tényezők a következők voltak: a CR2 hossza, a második esemény típusa, az immunfenotípus, a harmadik kezelés típusa, az első relapszus típusa, a leukocitaszám bemutatása és a CR1 hossza. A hematopoietikus progenitor sejt transzplantációval (HPCT) kezelt ALL-ben szenvedő betegek 3 éves leukémiamentes túlélése 20% volt az 1987 és 1999 között nem rokon donorral átültetett betegekről szóló egyetlen intézmény jelentésében. Ez a jelentés 20%-os relapszusarányt talált az ALL-es betegekben a CR3-ban, és arról számolt be, hogy az 1992 után átültetett betegeknél magasabb volt a visszaesések aránya, ami arra utal, hogy a jobb kemoterápiás sémák egyre sikeresebbé válnak a betegek gyógyításában, a visszaesésben szenvedők betegségei ellenállóbbak lehetnek kezelés. A klofarabin ([2-klór-9-(2-deoxi-2-fluor-D-arabinofuranozil)adenin]; Cl-F-ara-A; CAFdA) egy ésszerűen tervezett, második generációs purinnukleozid antimetabolit. A klofarabint hibrid molekulának tervezték, hogy legyőzze a korlátokat, és magába foglalja a fludarabin (F-ara-A) és kladribin (2-CdA, CdA) legjobb tulajdonságait. Jelenleg mindhárom molekulát jóváhagyta az FDA hematológiai rosszindulatú daganatok kezelésére. Egy nyílt elrendezésű II. fázisban a refrakter vagy relapszusos ALL-ben szenvedő gyermekgyógyászati ​​betegek 52 mg/m2 klofarabint kaptak IVI-vel 2 órán keresztül, 5 egymást követő napon, 2-6 hetente megismételve, a toxicitástól és a válaszreakciótól függően. A hatékonyság szempontjából értékelt 49 beteg között a teljes remissziós arány 20% volt. A remisszió medián időtartamát nem lehetett kiszámítani a CR-t elérő 6 beteg esetében, mert 3 beteg még remisszióban volt az adatlezárás időpontjában. A CRp-t elérő 4 beteg medián időtartama 20 hét volt (Tartomány: 4,6-28,6 hét). Nyolc (16%) beteg részesült transzplantációban, és 7 (14%) klinikai előnyt tapasztalt. Egy nyílt elrendezésű, II. fázisú vizsgálatban refrakter vagy relapszusos AML-ben szenvedő gyermekgyógyászati ​​betegek 52 mg/m2 klofarabint kaptak IVI-vel 2 órán keresztül, 5 egymást követő napon, 2-6 hetente megismételve, a toxicitástól és a válaszreakciótól függően. A teljes remissziós arány (CR + CRp) 3% volt; A betegek 23%-a ért el PR-t. A legalább PR-t elért betegeknél a remisszió medián időtartama 16,2 hét volt. Tizenkét (34%) beteg kapott transzplantációt, akik közül 7 még életben volt az adatlezárás időpontjában, túlélésük 16,4 hét és 93,6 hét között volt.

A beiratkozott betegeknek át kell esnie a transzplantáció előtti átfogó értékelésen, hogy felmérjék a remisszió állapotát, biztosítsák a megfelelő szervrendszeri működést, és dokumentálják az aktív vírus-, bakteriális és gombás fertőzésektől való mentességet. A betegeknek a reindukciós kemoterápia után a lehető leghamarabb el kell végezniük az átültetést. Azoknak a betegeknek, akiknél a terápia toxicitás vagy a donorszerzés késése miatt késik, lehetőség szerint fenntartó kemoterápiában kell részesülniük. A betegeket a vizsgálatba való beiratkozást követő 10 napon belül be kell ütemezni, hogy megkezdjék előkészítő kezelésüket. Ez egy 2 részes tanulmány lesz. Az A rész a dózisemelési fázis lesz. Miután megállapították az MTD-t és/vagy a klofarabin biztonságos/tolerált dózisát, a B. rész összegyűjti a betegeket, hogy tovább határozzák meg az eseménymentes, betegségmentes és teljes túlélést az MTD vagy biztonságos/tolerált klofarabin dózis mellett. Az A rész során a vizsgálatba való belépéskor minden egyes beteghez hozzá kell rendelni a klofarabin dózisszintjét. A B rész során a megállapított MTD vagy biztonságos/tűrhető klofarabin dózist kell használni.

Az A. részben ebbe a vizsgálatba olyan ALL-ben és ANLL-ben szenvedő betegeket vonnak be, akik relapszusban, indukciós sikertelenségben, CR3-ban vagy CR3P-ben szenvednek, és előzetes AlloSCT nélkül. Ezek a betegek klofarabint, ARA-C-t és TBI-t tartalmazó kondicionáló kezelést kapnak, majd AlloSCT-t. A betegek a -10. napon kezdik meg az előkondicionálást. A betegek ARA-C-t (3000 mg/m2 [teljes ARA-C dózis 18 g/m2]) kapnak naponta a -10., -9., -8., -7., -6. és -5. napon, valamint klofarabint (a dózis be van rendelve: beiratkozást, lásd a 8.2.2. szakaszt az A) rész dóziseszkalációs táblázatához a -9., -8., -7., -6. és -5. napon. Azokon a napokon, amikor a klofarabint és az ARA-C-t is beadják, a klofarabint 2 órás infúzióban, majd 4 órás pihentetésben, majd 3 órás infúzióban adják be az ARA-C-t. A frakcionált TBI-t (200 cGy) naponta kétszer adjuk be 3 napon keresztül a -4., -3. és -2. napon. Az AlloSCT-t a 0. napon végzik el. A GVHD profilaxis takrolimuszból és MMF-ből áll. A B. részben ebbe a vizsgálatba ALL-ban vagy ANLL-ben szenvedő betegeket vonnak be CR3-ban vagy CR3P-ben, és előzetes AlloSCT-ben nem részesültek. Az előkondicionálási rend megegyezik az A. részben leírtakkal, KIVÉVE az A. részben meghatározott MTD vagy biztonságos/tolerált klofarabin dózist.