Trasplante alogénico de células madre con clofarabina, Ara-C y TBI para AML y ALL

Los pacientes pediátricos con LLA que tienen múltiples recaídas muestran una tasa de reinducción decreciente con cada recaída sucesiva. Chessels et al informaron los resultados en 235 pacientes pediátricos con LLA en CR3 tratados entre 1972 y 1998. Solo 18 de los 235 pacientes permanecieron con vida, con múltiples fracasos tempranos del tratamiento que implican una inestabilidad significativa del tercer estado de remisión. Los factores que tuvieron una influencia significativa en la supervivencia de estos pacientes en CR3 fueron la duración de CR2, el tipo de segundo evento, el inmunofenotipo, el tipo de tercer tratamiento, el tipo de primera recaída, el recuento de leucocitos y la duración de CR1. La supervivencia sin leucemia a 3 años para pacientes con LLA en CR3 tratados con trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (HPCT, por sus siglas en inglés) se informó como 20 % en un informe de una sola institución sobre pacientes trasplantados con donantes no emparentados entre 1987 y 1999. Este informe encontró una tasa de recaída del 20 % en pacientes con LLA en CR3 e informó que los pacientes trasplantados después de 1992 tenían una tasa más alta de recaída, lo que implica que a medida que los regímenes de quimioterapia mejorados tienen más éxito en la curación de los pacientes, aquellos que desarrollan una recaída pueden tener una enfermedad más resistente a tratamiento. La clofarabina ([2-cloro-9-(2-desoxi-2-fluoro-D-arabinofuranosil)adenina]; Cl-F-ara-A; CAFdA) es un antimetabolito nucleósido de purina de segunda generación diseñado racionalmente. Clofarabina fue diseñada como una molécula híbrida para superar las limitaciones e incorporar las mejores cualidades de fludarabina (F-ara-A) y cladribina (2-CdA, CdA), las tres moléculas están actualmente aprobadas por la FDA para el tratamiento de neoplasias malignas hematológicas. En una Fase II abierta, los pacientes pediátricos con LLA refractaria o recidivante recibieron clofarabina 52 mg/m2 por IVI durante 2 horas durante 5 días consecutivos repetidos cada 2 a 6 semanas según la toxicidad y la respuesta. Entre los 49 pacientes evaluados para la eficacia, la tasa de remisión general fue del 20 %. No se pudo calcular la mediana de la duración de la remisión para los 6 pacientes que lograron una RC porque 3 pacientes todavía estaban en remisión en el momento del corte de los datos. La mediana de duración para los 4 pacientes que lograron RCp fue de 20 semanas (rango: 4,6 a 28,6 semanas). Ocho pacientes (16 %) recibieron un trasplante y 7 (14 %) experimentaron un beneficio clínico. En un estudio abierto de Fase II, los pacientes pediátricos con LMA refractaria o recidivante recibieron clofarabina 52 mg/m2 por IVI durante 2 horas durante 5 días consecutivos repetidos cada 2 a 6 semanas según la toxicidad y la respuesta. La tasa de remisión general (RC + CRp) fue del 3 %; El 23% de los pacientes lograron una PR. La mediana de duración de la remisión para los pacientes que lograron al menos una RP fue de 16,2 semanas. Doce pacientes (34 %) recibieron un trasplante, 7 de los cuales aún estaban vivos en el momento del corte de datos con una supervivencia que oscilaba entre 16,4 y 93,6 semanas.

Los pacientes que se inscriban deben haberse sometido a una extensa evaluación previa al trasplante para evaluar el estado de remisión, garantizar el funcionamiento adecuado del sistema orgánico y documentar la ausencia de infecciones virales, bacterianas y fúngicas activas. Los pacientes deben proceder al trasplante lo antes posible después de la quimioterapia de reinducción. Los pacientes con retrasos en el tratamiento debido a toxicidad o retrasos en la obtención de donantes deben recibir quimioterapia de mantenimiento si es posible. Los pacientes deben programarse para comenzar su régimen preparatorio dentro de los 10 días posteriores a la inscripción en el estudio. Este será un estudio de 2 partes. La parte A será la fase de escalada de dosis. Una vez que se ha establecido la MTD y/o la dosis segura/tolerada de clofarabina, la Parte B acumulará pacientes para definir mejor la supervivencia libre de eventos, libre de enfermedad y general en la MTD o la dosis segura/tolerada de clofarabina. Al ingresar al estudio durante la Parte A, se asignará un nivel de dosis de clofarabina a cada paciente. Durante la Parte B, se utilizará la MTD establecida o la dosis segura/tolerada de clofarabina.

En la Parte A, este estudio inscribirá a pacientes con LLA y ANLL en recaída, falla de inducción, CR3 o CR3P y sin AlloSCT previo. Estos pacientes recibirán un régimen de acondicionamiento de clofarabina, ARA-C y TBI seguido de AlloSCT. Los pacientes comenzarán su régimen de preacondicionamiento el día -10. Los pacientes recibirán ARA-C (3000 mg/m2 [dosis total de ARA-C de 18 g/m2]) diariamente los días -10, -9, -8, -7, -6 y -5 y clofarabina (dosis asignada en inscripción, consulte la sección 8.2.2 para ver la tabla de aumento de dosis para la Parte A) en los días -9, -8, -7, -6 y -5. En los días en que se administren tanto clofarabina como ARA-C, se administrará clofarabina en una infusión de 2 horas seguida de 4 horas de descanso y luego se administrará ARA-C en una infusión de 3 horas. Se administrará TBI fraccionado (200 cGy) dos veces al día durante 3 días en los días -4, -3 y -2. El AlloSCT se realizará el día 0. La profilaxis de GVHD consistirá en tacrolimus y MMF. En la Parte B, este estudio inscribirá a pacientes con ALL o ANLL en CR3 o CR3P y sin AlloSCT previo. El régimen de preacondicionamiento será el mismo que en la Parte A, EXCEPTO que se utilizará la MTD establecida o la dosis segura/tolerada de clofarabina de la Parte A.