早産児の眼科検査時の痛みを軽減するための吸入亜酸化窒素

メソッド

1. 調査対象母集団：

   対象となる患者は、在胎30.7週未満で生まれた健康な早産児、または出生時の体重が1500グラム未満で、AAPガイドラインで示されている未熟児網膜症（ROP）スクリーニング検査が必要な乳児となる。

2. 募集：

患者はロイヤル ビクトリア病院の新生児集中治療室で募集されます。 被験者は、親または法的保護者から書面によるインフォームドコンセントを得た後に登録されます。 1 人の患者に複数の網膜検査が必要な場合がありますが、このプロトコルでは各乳児は 1 回だけ検査されます。 対象となる患者の総数と同意拒否が研究期間中に記録されます。

研究は 2 段階で実施されます。 最初に9人の幼児からなるパイロット段階が実施される。 パイロット研究の目的は、この適応症に対する EMONO の安全性を確立し、NICU 設定で EMONO を投与する技術的な実現可能性を評価し、吸入に最適な鼻インターフェイスを決定することです。 試験段階中のすべての被験者は EMONO を受け取ります。

研究の第 2 段階では 40 人の乳児が募集され、治療群 (EMONO) またはプラセボ群 (酸素 50%/窒素 50%) のいずれかに無作為に割り当てられます。

3. ガス管理:

試験段階の患者 9 人全員と介入グループに無作為に割り当てられた患者は EMONO を受けます。 この混合物は、病院の圧縮酸素と N2O タンク (オンタリオ州ミシソーガの Praxair Canada Inc) を使用して得られます。 N 2 Oと酸素をBird低流量亜酸化窒素ブレンダー(Summit Technologies、バーリントン、オンタリオ州)を介して混合して、50% O 2 と50% N 2 Oの混合物を得る。 対照群の被験者には、50% の O2 と 50% の N2 の混合物が投与されます。 これは、病院の空気と酸素をブレンダーで混合することによって生成されます。

研究の前に、呼吸療法技師は両方のガスバルブを開け、そのうちの 1 つを患者の吸入装置にランダムに接続します。 ベッドサイドの研究チームも、患者がどのガス出力に接続されているかを確認することはできません。

研究ガスまたは対照ガスは、研究のパイロット段階で次の 3 つの装置のいずれかによって投与されます: 鼻カニューレ (Airlife Infant Culture Nasal Cannula、Cardinal Health、イリノイ州マグロウパーク)、透明なプラスチック製の乳児蘇生マスク、または透明なプラスチック製の非呼吸器-リブリーザーマスク（中濃度幼児用酸素マスク、ジョージア州ダルースのRusch Medical）。 3 人の患者が各装置で研究され、異なるガス流が使用されます。 このようにして、最適な吸入装置、吸入時間、ガス流量が決定され、研究の第 2 段階で 40 人の患者に使用されます。

4. ランダム化:

各被験者に投与されるガスはランダムに決定されます。 密封された不透明な封筒が事前に準備され、それぞれに 1 人の幼児の課題が含まれます。 封筒は、吸入回路を設定する呼吸療法技師によって開封されます。

5. 研究プロトコル:

すべての研究はロイヤル ビクトリア病院の NICU で行われます。 AAP 新生児蘇生プログラム基準を満たす完全な新生児蘇生装置が手元に用意されています。 すべての研究には以下の人員が立ち会います: 新生児科医 (通常は共同研究者の 1 人)、ガス投与を担当する認定呼吸療法士、新生児のケアに経験のある正看護師 2 名 (乳児の拘束を担当する看護師 1 名)もう 1 つは赤ちゃんのバイタルサインを監視するため)、ROP スクリーニングの経験のある眼科医が網膜検査を実施します。

研究は、赤ちゃんの通常の授乳後の午前中に行われます。 乳児には、眼科検査の前に私たちのユニットで日常的に行われているように、30分前にフェニレフリン2.5％を各目に1滴、シクロペントラート1.5％を各目に1滴ずつ前治療します。 乳児は、私たちのユニットにあるモニターのいずれかを使用して心肺モニタリングを受けます。 私たちの病棟で日常的に行われているように、すべての乳児は看護師にくるまれて抱かれます。 吸入装置は呼吸療法士によって乳児に装着され、ガス投与の制御または研究が可能になります。 パイロット段階では、適切な鎮痛が得られるまで、または最大 15 分が経過するまで、眼球操作は開始されません。 これにより、効果的な鎮痛に必要な吸入期間を決定することができ、この期間は試験のランダム化段階で使用されます。 両方のグループのすべての乳児は、単位プロトコールに従って、痛みを軽減するために経口スクロースを投与されます。 薬局で調製されたスクロース 24% 溶液が使用されます。 スクロースは、事前に準備された1mLの注射器で経口投与され、最大0.3mLまで0.1mLのアリコートで与えられます。

プロパラカインHCl 0.5%点眼薬が点眼され、乳児はベッドサイドの看護師に抱かれながら、眼科医によって網膜検査が行われます。 立ち会った両方の看護師が、検査開始前、検査中、および 2 時間後に乳児の痛みの反応を個別に採点します。 両眼は続けて検査され、PIPP スコアは両眼の間で低下する時間がないため、最初に検査された眼のみがスコアリングされます。 検査が完了すると、乳児は標準的な看護に戻ります。 すべての乳児は、検査の前後 24 時間、パルスオキシメトリーによって継続的に監視されます。 さらに、パイロット研究段階の乳児は、試験後に 24 時間の睡眠研究を受けます。

6. 測定:

* 主な結果: 主な目的は、PIPP (未熟児疼痛プロファイル) スコアによって測定される、治療グループにおける疼痛反応の減少を示すことです。 PIPP スコアは、早産児の急性処置痛を評価するために開発された多次元複合疼痛スコアです。 その使用は臨床現場で検証されており、評価者内および評価者間で高い信頼性があります。 生理学的パラメーター、顔の表情、行動、在胎期間を含む 7 つの異なる要素を測定します。 それぞれが 0 ～ 3 のスケールで評価され、0 ～ 21 の範囲の総合スコアが得られます。 最初の検証研究では、乳児のベースライン平均スコアは 4.9 ± 1.0 で、痛みのない出来事の平均スコアは 9.0 ± 0.8 でしたが、痛みを伴うヒールスティックの測定値は 11.0 ± 1.3 でした。 私たちの病棟の看護師は全員、PIPP スコアの使用について十分な訓練を受けています。

* 副次的結果: 各検査の後、眼科医は単純な順序尺度を使用して、手順の実行の容易さと乳児の興奮の程度を評価します。

心拍数と呼吸数は、NICU 統合モニターのいずれかを使用して監視されます。Draeger Infinity Gamma XL (Draeger Medical Canada Inc、オンタリオ州リッチモンドヒル)、または HP Agilent V29C/HP 895 (Hewlett Packard Company、カリフォルニア州パロアルト)。

連続パルスオキシメトリーはMasimo Radicalパルスオキシメーター(Masimo Corp.、カリフォルニア州アーバイン)を用いて実行され、データはProFoxオキシメトリーソフトウェア(カリフォルニア州エスコンディド)を使用して分析される。

パイロット研究の乳児は、心拍数、呼吸インピーダンス、サーミスター鼻気流量、パルスオキシメトリーの継続測定を伴う完全な心肺機能図検査を受けることになる（Eden Trace IIおよびEden Trace Analysis Software、Mallinckrodt Co、ミズーリ州セントルイス）。 データは 4 Hz でサンプリングされ、パーソナル コンピュータに記録されます。 無呼吸は、15 秒以上空気の流れがないことと定義されます。 酸素飽和度の低下は、88% を下回った合計時間と 88% を下回ったエピソードの数として測定されます。 私たちの病棟では、早産児の酸素飽和度を 88% ～ 92% に維持することが方針となっています。

7. データ収集:

患者カルテ、母体カルテ、看護記録、呼吸療法データシートを使用して、すべての研究対象乳児について次のデータが収集および記録されます: 性別、出生体重、出生時在胎週数、現在の体重、関連する母親の病歴および出生前危険因子、過去のデータ。換気補助のモードと期間、無呼吸と徐脈の頻度、主要な新生児合併症（硝子膜疾患、持続性動脈管、気管支肺異形成、壊死性腸炎、心室内出血）、アヘン剤やカフェインを含む投与された薬剤などの呼吸器ケア。 この研究では、入院時の CRIB II スコア (乳児の臨床リスク指数) が乳児について計算されます。

研究に関連するすべての患者データは、ロイヤル ビクトリア病院の施錠されたオフィス内の施錠されたファイル キャビネットに保管されます。 このデータには共同研究者のみがアクセスできます。

8. サンプルサイズの計算:

パイロット研究では、合計 9 人の患者が選択され、3 人の患者がそれぞれ異なる鼻吸入装置で研究できるようになりました。

ランダム化試験部分については、当部門で 2006 年 9 月から 2007 年 2 月までに実施されたすべての眼科検査の PIPP スコアに関するデータが検討されました。 完全なデータを持つ合計 16 の対象となる検査が特定されました。 平均PIPPスコアは13.4±3.4でした。 25% 減少すると、PIPP スコアは 10 に下がります。これは、Ballantyne らの記載による痛みを伴うイベントの平均を下回り、臨床的に合理的で意味のある目標でもあります。 2 サンプルの t 検定を使用して、PIPP スコアが 13.4 から 10 に低下することを示すには、対照とプラセボの各グループで約 20 人の患者が必要であると計算します。 両側アルファ レベル 0.05、検出力 0.8 を使用しました。

ロイヤル ビクトリア病院 NICU のデータによると、年間約 85 人の 32 0/7 週未満または 1500g 未満の乳児が入院しています。 研究への登録には約 1 年かかると推定されます。

9. 統計:

正規分布変数の 2 サンプル t 検定を使用して、対照群と介入群間の連続数値データが比較されます。 Wilcoxon 順位和検定は、正規分布していないデータに使用されます。 カテゴリデータはカイ二乗検定を使用して比較されます。