Oxyde nitreux inhalé pour le soulagement de la douleur lors de l'examen de la vue chez le nourrisson prématuré

Méthodes

1. Population étudiée :

   Les patients éligibles seront des prématurés en bonne santé nés à 30 0/7 ou moins de semaines de gestation, ou pesant moins de 1500 grammes à la naissance, nécessitant un examen de dépistage de la rétinopathie du prématuré (ROP) comme indiqué par les directives de l'AAP.

2. Recrutement:

Les patients seront recrutés à l'unité néonatale de soins intensifs de l'Hôpital Royal Victoria. Les sujets seront inscrits après avoir obtenu le consentement éclairé écrit d'un parent ou d'un tuteur légal. Bien qu'un seul patient puisse nécessiter plusieurs examens rétiniens, chaque nourrisson ne sera étudié qu'une seule fois dans le cadre de ce protocole. Le nombre total de patients éligibles, ainsi que les refus de consentement seront enregistrés pendant la période d'étude.

L'étude sera menée en deux phases. Une phase pilote, comprenant 9 nourrissons, sera d'abord réalisée. Le but de l'étude pilote est d'établir l'innocuité d'EMONO pour cette indication, d'évaluer la faisabilité technique de l'administration d'EMONO dans le cadre de l'USIN et de déterminer l'interface nasale optimale pour l'inhalation. Tous les sujets de la phase pilote recevront EMONO.

40 bébés seront recrutés pour la seconde phase de l'étude, et seront randomisés soit dans le groupe thérapeutique (EMONO), soit dans le groupe placebo (50% oxygène/50% azote).

3. Administration des gaz :

Les 9 patients de la phase pilote et les patients randomisés dans le groupe d'intervention recevront EMONO. Le mélange sera obtenu en utilisant de l'oxygène comprimé hospitalier et un réservoir de N2O (Praxair Canada Inc, Mississauga, ON). Le N2O et l'oxygène seront mélangés via un mélangeur d'oxyde nitreux à faible débit Bird (Summit Technologies, Burlington, ON) pour obtenir un mélange de 50 % d'O2 et de 50 % de N2O. Les sujets du groupe témoin recevront un mélange de 50 % d'O2 et de 50 % de N2. Celui-ci sera produit en mélangeant l'air et l'oxygène de l'hôpital à travers un mélangeur.

Avant l'étude, un technicien en inhalothérapie ouvrira les deux vannes de gaz et l'une d'elles sera reliée au hasard à l'appareil d'inhalation du patient. L'équipe de recherche au chevet du patient ne pourra pas non plus voir à quelle sortie de gaz le patient est connecté.

Le gaz d'étude ou de contrôle sera administré par l'un des trois dispositifs pendant la phase pilote de l'étude : une canule nasale (Airlife Infant Cushion Nasal Cannula, Cardinal Health, McGraw Park, IL), un masque de réanimation pour nourrisson en plastique transparent ou un plastique transparent non -masque à recycleur (masque à oxygène pour nourrisson à concentration moyenne, Rusch Medical, Duluth, GA). Trois patients seront étudiés avec chaque appareil, et différents débits de gaz seront utilisés. Le dispositif d'inhalation optimal, la durée d'inhalation et le débit de gaz seront ainsi déterminés et utilisés pour les 40 patients de la 2e phase de l'étude.

4. Randomisation :

Le gaz administré à chaque sujet sera déterminé aléatoirement. Des enveloppes opaques scellées seront préparées à l'avance, chacune contenant le devoir d'un enfant. L'enveloppe sera ouverte par le technicien en inhalothérapie qui met en place le circuit d'inhalation.

5. Protocole d'étude :

Toutes les études seront menées à l'USIN de l'Hôpital Royal Victoria. Un équipement complet de réanimation néonatale, répondant aux normes du programme de réanimation néonatale de l'AAP, sera disponible sur place. Le personnel suivant sera présent pour toutes les études : un néonatologiste (généralement l'un des co-investigateurs), un inhalothérapeute agréé chargé de l'administration des gaz, deux infirmières autorisées expérimentées dans les soins aux nouveau-nés (une infirmière responsable de la contention du nourrisson et l'autre pour le suivi des signes vitaux du bébé), un ophtalmologiste expérimenté dans le dépistage de la ROP qui procédera à l'examen rétinien.

Les études seront effectuées le matin après les soins infirmiers de routine des bébés. Les nourrissons seront prétraités 30 minutes avant avec de la phényléphrine 2,5 % 1 goutte dans chaque œil et du cyclopentolate 1,5 % 1 goutte dans chaque œil, comme cela se fait régulièrement dans notre unité avant les examens de la vue. Les nourrissons seront placés sous surveillance cardio-respiratoire à l'aide d'un des moniteurs disponibles dans notre unité. Tous les nourrissons seront emmaillotés et tenus par une infirmière, comme cela se fait régulièrement dans notre unité. Le dispositif d'inhalation sera placé sur le nourrisson par l'inhalothérapeute, permettant de contrôler ou d'étudier l'administration de gaz. Pendant la phase pilote, les manipulations oculaires ne commenceront pas tant qu'une analgésie adéquate n'aura pas été obtenue ou qu'un maximum de 15 minutes ne se seront pas écoulées. Cela nous permettra de déterminer la durée d'inhalation nécessaire à une analgésie efficace, et cette durée sera ensuite utilisée pour la phase randomisée de l'essai. Tous les nourrissons des deux groupes peuvent recevoir du saccharose par voie orale pour soulager la douleur conformément au protocole de l'unité. Une solution préparée en pharmacie de saccharose à 24 % sera utilisée. Le saccharose sera administré par voie orale dans des seringues pré-préparées de 1 ml et donné en aliquotes de 0,1 ml, jusqu'à un maximum de 0,3 ml.

Des gouttes ophtalmiques de proparacaïne HCl à 0,5 % seront instillées et un examen de la rétine sera effectué par l'ophtalmologiste, tandis que l'enfant sera tenu par l'infirmière de chevet. Les deux infirmières présentes noteront séparément la réponse à la douleur du nourrisson, avant le début de l'examen, pendant l'examen et 2 heures après. Seul le premier œil examiné sera noté, car les deux yeux sont examinés en succession rapide et le score PIPP n'aura pas le temps de diminuer entre les deux yeux. Après avoir terminé l'examen, le nourrisson sera renvoyé aux soins infirmiers standard. Tous les nourrissons seront surveillés en continu par oxymétrie de pouls 24 heures avant et après l'examen. De plus, les nourrissons de la phase d'étude pilote subiront une étude complète du sommeil de 24 heures après l'examen.

6. Mesures :

* Résultat principal : l'objectif principal est de montrer une diminution de la réponse à la douleur dans le groupe de traitement, telle que mesurée par le score PIPP (Premature Infant Pain Profile). Le score PIPP est un score composite multidimensionnel de la douleur développé pour évaluer la douleur procédurale aiguë chez les nouveau-nés prématurés. Son utilisation a été validée en milieu clinique, avec une grande fiabilité intra et inter-évaluateur. Il mesure 7 éléments différents dont les paramètres physiologiques, l'expression faciale, le comportement et l'âge gestationnel. Chacun est évalué sur une échelle de 0 à 3, donnant un score combiné allant de 0 à 21. Dans les études de validation initiales, les scores moyens de base chez les nourrissons étaient de 4,9 ± 1,0, les événements non douloureux ont donné des scores moyens de 9,0 ± 0,8, tandis que les talonnettes douloureuses ont été mesurées à 11,0 ± 1,3. Toutes les infirmières de notre unité sont entièrement formées à l'utilisation du score PIPP.

* Critères secondaires : Après chaque examen, l'ophtalmologiste évaluera la facilité d'exécution de la procédure, ainsi que le degré d'agitation du nourrisson à l'aide d'une échelle ordinale simple.

La fréquence cardiaque et respiratoire sera surveillée à l'aide de l'un de nos moniteurs intégrés à l'USIN : Draeger Infinity Gamma XL (Draeger Medical Canada Inc, Richmond Hill, ON) ou HP Agilent V29C/HP 895 (Hewlett Packard Company, Palo Alto, CA).

L'oxymétrie de pouls continue sera effectuée avec un oxymètre de pouls Masimo Radical (Masimo Corp., Irvine, CA) et les données seront analysées à l'aide du logiciel d'oxymétrie ProFox (Escondido, CA).

Les nourrissons de l'étude pilote subiront un cardiorespirogramme complet, avec mesure continue de la fréquence cardiaque, de l'impédance respiratoire, du débit d'air nasal à thermistance et de l'oxymétrie de pouls (Eden Trace II et Eden Trace Analysis Software, Mallinckrodt Co, St-Louis, MO). Les données seront échantillonnées à 4 Hz et enregistrées sur un ordinateur personnel. L'apnée sera définie comme une absence de flux d'air pendant 15 secondes ou plus. Les baisses de saturation en oxygène seront mesurées comme le temps total passé en dessous de 88 % et le nombre d'épisodes en dessous de 88 %. La politique de notre unité est de maintenir tous les niveaux de saturation en oxygène entre 88 % et 92 % pour les prématurés.

7. Collecte de données :

Les données suivantes seront recueillies et enregistrées pour tous les nourrissons de l'étude, à l'aide des dossiers des patients, des dossiers maternels, des dossiers infirmiers et des fiches de données de thérapie respiratoire : sexe, poids à la naissance, âge gestationnel à la naissance, poids actuel, antécédents maternels pertinents et facteurs de risque prénatals, antécédents les soins respiratoires, y compris les modes et la durée de l'assistance ventilatoire, la fréquence des apnées et des bradycardies, les complications néonatales majeures (maladie des membranes hyalines, persistance du canal artériel, dysplasie bronchopulmonaire, entérocolite nécrosante, hémorragie intraventriculaire), les médicaments reçus, y compris les opiacés et la caféine. Le score CRIB II (Clinical Risk Index for Babies) à l'admission sera calculé pour les nourrissons de l'étude.

Toutes les données des patients liées à l'étude seront conservées dans un classeur verrouillé, dans un bureau verrouillé à l'Hôpital Royal Victoria. Seuls les co-investigateurs auront accès à ces données.

8. Calcul de la taille de l'échantillon :

Pour l'étude pilote, un nombre total de 9 patients a été choisi, pour permettre à trois patients d'être étudiés avec chaque dispositif d'inhalation nasale différent.

Pour la partie de l'essai randomisé, les données sur les scores PIPP ont été examinées pour tous les examens de la vue effectués entre septembre 2006 et février 2007 dans notre unité. Un total de 16 examens éligibles avec des données complètes ont été identifiés. Le score PIPP moyen était de 13,4 ± 3,4. Une réduction de 25 % ramènerait le score PIPP à 10, ce qui est inférieur à la moyenne des événements douloureux décrits par Ballantyne et al, et est également un objectif cliniquement raisonnable et significatif. Nous calculons qu'il faudrait environ 20 patients dans chaque groupe, témoin et placebo, pour montrer une réduction du score PIPP de 13,4 à 10 en utilisant un test t à deux échantillons. Un niveau alpha bilatéral de 0,05 a été utilisé, avec une puissance de 0,8.

Les données de l'USIN de l'Hôpital Royal Victoria montrent qu'environ 85 nourrissons < 32 0/7 semaines ou < 1 500 g sont admis chaque année. Nous estimons que l'inscription à l'étude prendrait environ 1 an.

9. Statistiques :

Les données numériques continues entre les groupes de contrôle et d'intervention seront comparées à l'aide du test t à deux échantillons pour les variables normalement distribuées. Le test de somme des rangs de Wilcoxon sera utilisé pour les données non distribuées normalement. Les données catégorielles seront comparées à l'aide du test du chi carré.