Protossido di azoto inalato per alleviare il dolore durante l'esame della vista nel neonato prematuro

Metodi

1. Popolazione studiata:

   I pazienti idonei saranno neonati pretermine sani nati a 30 0/7 o meno di settimane di gestazione, o pesano meno di 1500 grammi alla nascita, che richiedono l'esame di screening della retinopatia della prematurità (ROP) come indicato dalle linee guida AAP.

2. Reclutamento:

I pazienti saranno reclutati presso l'unità di terapia intensiva neonatale del Royal Victoria Hospital. I soggetti verranno arruolati dopo aver ottenuto il consenso informato scritto da un genitore o tutore legale. Sebbene un singolo paziente possa richiedere più esami retinici, ogni bambino sarà studiato solo una volta in base a questo protocollo. Il numero totale di pazienti ammissibili, così come i rifiuti di consenso saranno registrati durante il periodo di studio.

Lo studio sarà condotto in due fasi. Verrà prima eseguita una fase pilota, comprendente 9 neonati. Lo scopo dello studio pilota è stabilire la sicurezza di EMONO per questa indicazione, valutare la fattibilità tecnica della somministrazione di EMONO nel contesto della terapia intensiva neonatale e determinare l'interfaccia nasale ottimale per l'inalazione. Tutti i soggetti durante la fase pilota riceveranno EMONO.

40 bambini saranno reclutati per la seconda fase dello studio e saranno randomizzati al gruppo terapeutico (EMONO) o al gruppo placebo (50% ossigeno/50% azoto).

3. Somministrazione del gas:

Tutti i 9 pazienti nella fase pilota e i pazienti randomizzati al gruppo di intervento riceveranno EMONO. La miscela sarà ottenuta utilizzando ossigeno compresso ospedaliero e un serbatoio di N2O (Praxair Canada Inc, Mississauga, ON). N2O e ossigeno saranno miscelati tramite un miscelatore di protossido di azoto Bird a basso flusso (Summit Technologies, Burlington, ON) per ottenere una miscela di 50% O2 e 50% N2O. I soggetti nel gruppo di controllo riceveranno una miscela di 50% O2 e 50% N2. Questo sarà prodotto miscelando aria ospedaliera e ossigeno attraverso un miscelatore.

Prima dello studio, un tecnico di terapia respiratoria aprirà entrambe le valvole del gas e una di esse verrà collegata in modo casuale al dispositivo di inalazione del paziente. Il team di ricerca al capezzale non sarà in grado di vedere a quale uscita di gas è collegato anche il paziente.

Il gas di studio o di controllo verrà somministrato da uno dei tre dispositivi durante la fase pilota dello studio: cannula nasale (Airlife Infant Cushion Nasal Cannula, Cardinal Health, McGraw Park, IL), una maschera per la rianimazione infantile in plastica trasparente o una plastica trasparente non -maschera rebreather (maschera per ossigeno infantile a media concentrazione, Rusch Medical, Duluth, GA). Tre pazienti saranno studiati con ciascun dispositivo e verranno utilizzati diversi flussi di gas. Il dispositivo di inalazione ottimale, la durata dell'inalazione e il flusso di gas saranno quindi determinati e utilizzati per i 40 pazienti nella seconda fase dello studio.

4. Randomizzazione:

Il gas somministrato a ciascun soggetto sarà determinato in modo casuale. Saranno preparate in anticipo buste opache sigillate, ciascuna contenente il compito di un neonato. La busta verrà aperta dal tecnico di terapia respiratoria che predispone il circuito inalatorio.

5. Protocollo di studio:

Tutti gli studi saranno condotti nel Royal Victoria Hospital NICU. Sarà disponibile un'attrezzatura completa per la rianimazione neonatale, conforme agli standard del programma di rianimazione neonatale AAP. Il seguente personale sarà presente per tutti gli studi: un neonatologo (di solito uno dei co-sperimentatori), un terapista respiratorio autorizzato incaricato della somministrazione del gas, due infermiere registrate esperte nella cura dei neonati (un infermiere responsabile della contenzione del bambino e l'altro per il monitoraggio dei segni vitali del bambino), un oculista esperto nello screening ROP che effettuerà l'esame retinico.

Gli studi verranno eseguiti al mattino dopo l'assistenza infermieristica di routine dei bambini. I neonati saranno pretrattati 30 minuti prima con fenilefrina 2,5% 1 goccia in ciascun occhio e ciclopentolato 1,5% 1 goccia in ciascuno come occhio, come fatto di routine nella nostra unità prima degli esami oculistici. I neonati verranno sottoposti a monitoraggio cardiorespiratorio utilizzando uno dei monitor disponibili nella nostra unità. Tutti i neonati saranno fasciati e tenuti in braccio da un'infermiera, come avviene abitualmente nella nostra unità. Il dispositivo di inalazione verrà posizionato sul bambino dal terapista respiratorio, consentendo il controllo o la somministrazione del gas di studio. Durante la fase pilota le manipolazioni oculari non verranno avviate fino a quando non si ottiene un'analgesia adeguata o non sono trascorsi un massimo di 15 minuti. Questo ci permetterà di determinare la durata dell'inalazione necessaria per un'analgesia efficace, e questa durata sarà poi utilizzata per la fase randomizzata della sperimentazione. Tutti i bambini di entrambi i gruppi possono ricevere saccarosio per via orale per alleviare il dolore come da protocollo dell'unità. Verrà utilizzata una soluzione di saccarosio al 24% preparata in farmacia. Il saccarosio verrà somministrato per via orale in siringhe da 1 ml pre-preparate e somministrato in aliquote da 0,1 ml, fino a un massimo di 0,3 ml.

Verranno instillate gocce oculari di proparacaina HCl 0,5% e l'esame della retina verrà eseguito dall'oftalmologo, mentre il bambino è tenuto dall'infermiera al capezzale. Entrambe le infermiere presenti valuteranno separatamente la risposta al dolore del neonato, prima dell'inizio dell'esame, durante l'esame e 2 ore dopo. Verrà valutato solo il primo occhio esaminato, poiché entrambi gli occhi vengono esaminati in rapida successione e il punteggio PIPP non avrà il tempo di diminuire tra i due occhi. Dopo aver completato l'esame, il bambino verrà restituito alle cure infermieristiche standard. Tutti i neonati saranno monitorati continuamente mediante pulsossimetria 24 ore prima e dopo l'esame. Inoltre, i neonati nella fase di studio pilota saranno sottoposti a uno studio completo del sonno di 24 ore dopo l'esame.

6. Misure:

* Risultato primario: l'obiettivo primario è mostrare una diminuzione della risposta al dolore nel gruppo di trattamento misurata dal punteggio PIPP (Premature Infant Pain Profile). Il punteggio PIPP è un punteggio del dolore composito multidimensionale sviluppato per valutare il dolore procedurale acuto nei neonati prematuri. Il suo utilizzo è stato convalidato in contesti clinici, con elevata affidabilità intra e inter-valutatore. Misura 7 diversi elementi tra cui parametri fisiologici, espressione facciale, comportamento ed età gestazionale. Ciascuno viene valutato su una scala da 0 a 3, ottenendo un punteggio combinato che va da 0 a 21. Negli studi di convalida iniziale, i punteggi medi al basale nei neonati erano 4,9 ± 1,0, gli eventi non dolorosi hanno prodotto punteggi medi di 9,0 ± 0,8, mentre i talloni dolorosi sono stati misurati a 11,0 ± 1,3. Tutti gli infermieri della nostra unità sono completamente formati nell'uso del punteggio PIPP.

* Esiti secondari: dopo ogni esame, l'oftalmologo valuterà la facilità di esecuzione della procedura, nonché il grado di agitazione nel bambino utilizzando una semplice scala ordinale.

La frequenza cardiaca e respiratoria verrà monitorata utilizzando uno dei nostri monitor integrati NICU: Draeger Infinity Gamma XL (Draeger Medical Canada Inc, Richmond Hill, ON) o HP Agilent V29C/HP 895 (Hewlett Packard Company, Palo Alto, CA).

La pulsossimetria continua verrà eseguita con un pulsossimetro Masimo Radical (Masimo Corp., Irvine, CA) e i dati verranno analizzati utilizzando il software per ossimetria ProFox (Escondido, CA).

I neonati nello studio pilota saranno sottoposti a un cardiorespirogramma completo, con misurazione continua della frequenza cardiaca, dell'impedenza respiratoria, del flusso d'aria nasale del termistore e della pulsossimetria (Eden Trace II e Eden Trace Analysis Software, Mallinckrodt Co, St-Louis, MO). I dati verranno campionati a 4 Hz e registrati su personal computer. L'apnea sarà definita come assenza di flusso d'aria per 15 secondi o più. I cali della saturazione di ossigeno saranno misurati come tempo totale trascorso al di sotto dell'88% e numero di episodi al di sotto dell'88%. È politica della nostra unità mantenere tutti i livelli di saturazione dell'ossigeno tra l'88% e il 92% per i neonati prematuri.

7. Raccolta dei dati:

I seguenti dati saranno raccolti e registrati per tutti i bambini dello studio, utilizzando cartelle cliniche, cartelle materne, cartelle infermieristiche e schede tecniche di terapia respiratoria: sesso, peso alla nascita, età gestazionale alla nascita, peso attuale, storia materna rilevante e fattori di rischio prenatale, precedente assistenza respiratoria comprese modalità e durata del supporto ventilatorio, frequenza di apnea e bradicardia, complicanze neonatali maggiori (malattia della membrana ialina, dotto arterioso persistente, displasia broncopolmonare, enterocolite necrotizzante, emorragia intraventricolare), farmaci ricevuti inclusi oppiacei e caffeina. Il punteggio CRIB II (Clinical Risk Index for Babies) al momento del ricovero verrà calcolato per i neonati nello studio.

Tutti i dati dei pazienti relativi allo studio saranno conservati in un archivio chiuso a chiave, in un ufficio chiuso a chiave presso il Royal Victoria Hospital. Solo i co-investigatori avranno accesso a questi dati.

8. Calcolo della dimensione del campione:

Per lo studio pilota è stato scelto un numero totale di 9 pazienti, per consentire di studiare tre pazienti con ogni diverso dispositivo di inalazione nasale.

Per la porzione di studio randomizzato, i dati sui punteggi PIPP sono stati rivisti per tutti gli esami oculistici eseguiti tra settembre 2006 e febbraio 2007 nella nostra unità. Sono stati identificati un totale di 16 esami ammissibili con dati completi. Il punteggio PIPP medio era 13,4 ± 3,4. Una riduzione del 25% porterebbe il punteggio PIPP a 10, che è al di sotto della media per gli eventi dolorosi come descritto da Ballantyne et al, ed è anche un obiettivo clinicamente ragionevole e significativo. Calcoliamo che occorrerebbero circa 20 pazienti in ciascun gruppo, controllo e placebo, per mostrare una riduzione del punteggio PIPP da 13,4 a 10 utilizzando un t-test su due campioni. È stato utilizzato un livello alfa a due code di 0,05, con una potenza di 0,8.

I dati per il Royal Victoria Hospital NICU mostrano che circa 85 neonati < 32 0/7 settimane o < 1500 g sono ricoverati all'anno. Stimeremmo che l'arruolamento nello studio richiederebbe circa 1 anno.

9. Statistiche:

I dati numerici continui tra i gruppi di controllo e di intervento saranno confrontati utilizzando il test t a due campioni per variabili normalmente distribuite. Il test della somma dei ranghi di Wilcoxon verrà utilizzato per i dati non distribuiti normalmente. I dati categorici saranno confrontati utilizzando il test del chi quadrato.