Inhaliertes Lachgas zur Schmerzlinderung während der Augenuntersuchung bei Frühgeborenen

Methoden

1. Studienpopulation:

   Geeignete Patienten sind gesunde Frühgeborene, die im Alter von 30 0/7 oder weniger als der Schwangerschaftswoche geboren wurden oder bei der Geburt weniger als 1500 Gramm wiegen und gemäß den AAP-Richtlinien eine Screening-Untersuchung auf Frühgeborenen-Retinopathie (ROP) benötigen.

2. Rekrutierung:

Die Patienten werden auf der Neugeborenen-Intensivstation des Royal Victoria Hospital rekrutiert. Die Probanden werden eingeschrieben, nachdem eine schriftliche Einverständniserklärung eines Elternteils oder Erziehungsberechtigten eingeholt wurde. Obwohl bei einem einzelnen Patienten möglicherweise mehrere Netzhautuntersuchungen erforderlich sind, wird jedes Kind im Rahmen dieses Protokolls nur einmal untersucht. Die Gesamtzahl der in Frage kommenden Patienten sowie die Verweigerung der Einwilligung werden während des Studienzeitraums erfasst.

Die Studie wird in zwei Phasen durchgeführt. Zunächst wird eine Pilotphase mit 9 Säuglingen durchgeführt. Der Zweck der Pilotstudie besteht darin, die Sicherheit von EMONO für diese Indikation festzustellen, die technische Machbarkeit der Verabreichung von EMONO auf der neonatologischen Intensivstation zu bewerten und die optimale Nasenschnittstelle für die Inhalation zu bestimmen. Alle Probanden während der Pilotphase erhalten EMONO.

40 Babys werden für die zweite Phase der Studie rekrutiert und randomisiert entweder der therapeutischen Gruppe (EMONO) oder der Placebogruppe (50 % Sauerstoff/50 % Stickstoff) zugeteilt.

3. Gasverwaltung:

Alle 9 Patienten in der Pilotphase und die in die Interventionsgruppe randomisierten Patienten erhalten EMONO. Die Mischung wird unter Verwendung von komprimiertem Krankenhaussauerstoff und einem Tank mit N2O (Praxair Canada Inc, Mississauga, ON) hergestellt. N2O und Sauerstoff werden über einen Bird-Lachgasmischer mit geringem Durchfluss (Summit Technologies, Burlington, ON) gemischt, um eine Mischung aus 50 % O2 und 50 % N2O zu erhalten. Die Probanden der Kontrollgruppe erhalten eine Mischung aus 50 % O2 und 50 % N2. Dies wird durch Mischen von Krankenhausluft und Sauerstoff in einem Mixer hergestellt.

Vor der Studie öffnet ein Atemtherapietechniker beide Gasventile und eines davon wird nach dem Zufallsprinzip an das Inhalationsgerät des Patienten angeschlossen. Auch das Forschungsteam am Krankenbett kann nicht sehen, an welchen Gasausgang der Patient angeschlossen ist.

Studien- oder Kontrollgas wird während der Pilotphase der Studie von einem von drei Geräten verabreicht: Nasenkanüle (Airlife Infant Cushion Nasal Cannula, Cardinal Health, McGraw Park, IL), eine durchsichtige Beatmungsmaske für Säuglinge aus Kunststoff oder eine durchsichtige Kunststoffmaske ohne -Rebreather-Maske (Sauerstoffmaske für Säuglinge mittlerer Konzentration, Rusch Medical, Duluth, GA). Mit jedem Gerät werden drei Patienten untersucht und es werden unterschiedliche Gasströme verwendet. Das optimale Inhalationsgerät, die Inhalationsdauer und der Gasfluss werden so ermittelt und für die 40 Patienten in der 2. Phase der Studie eingesetzt.

4. Randomisierung:

Das jedem Probanden verabreichte Gas wird zufällig bestimmt. Im Voraus werden versiegelte, undurchsichtige Umschläge vorbereitet, die jeweils die Aufgabe eines Kindes enthalten. Der Umschlag wird vom Atemtherapietechniker geöffnet, der den Inhalationskreislauf aufbaut.

5. Studienprotokoll:

Alle Studien werden auf der neonatologischen Intensivstation des Royal Victoria Hospital durchgeführt. Eine komplette Neugeborenen-Wiederbelebungsausrüstung, die den Standards des AAP Neonatal Resuscitation Program entspricht, wird vor Ort verfügbar sein. Das folgende Personal wird bei allen Studien anwesend sein: ein Neonatologe (in der Regel einer der Co-Untersucher), ein zugelassener Atemtherapeut, der für die Gasverabreichung verantwortlich ist, zwei ausgebildete Krankenschwestern mit Erfahrung in der Betreuung von Neugeborenen (eine Krankenschwester, die für die Fixierung des Säuglings verantwortlich ist). der andere zur Überwachung der Vitalfunktionen des Babys), ein Augenarzt mit Erfahrung im ROP-Screening, der die Netzhautuntersuchung durchführt.

Die Studien werden morgens nach der routinemäßigen Pflege der Babys durchgeführt. Säuglinge werden 30 Minuten vorher mit Phenylephrin 2,5 % 1 Tropfen in jedes Auge und Cyclopentolat 1,5 % 1 Tropfen in jedes Auge vorbehandelt, wie es in unserer Abteilung routinemäßig vor Augenuntersuchungen durchgeführt wird. Säuglinge werden mithilfe eines der in unserer Abteilung verfügbaren Monitore kardiorespiratorisch überwacht. Alle Säuglinge werden von einer Krankenschwester gewickelt und gehalten, wie es in unserer Abteilung routinemäßig üblich ist. Das Inhalationsgerät wird vom Atemtherapeuten am Säugling angebracht und ermöglicht die Kontrolle oder Untersuchung der Gasverabreichung. Während der Pilotphase wird mit Augenmanipulationen erst begonnen, wenn eine ausreichende Analgesie erreicht ist oder maximal 15 Minuten vergangen sind. Dadurch können wir die Dauer der Inhalation bestimmen, die für eine wirksame Analgesie erforderlich ist, und diese Dauer wird dann für die randomisierte Phase der Studie verwendet. Alle Säuglinge in beiden Gruppen können gemäß dem Protokoll der Einheit orale Saccharose zur Schmerzlinderung erhalten. Es wird eine in der Apotheke zubereitete Lösung von 24 % Saccharose verwendet. Saccharose wird oral in vorbereiteten 1-ml-Spritzen verabreicht und in Aliquots von 0,1 ml bis zu einem Maximum von 0,3 ml verabreicht.

Es werden 0,5 %ige Proparacain-HCl-Augentropfen eingeträufelt und die Netzhautuntersuchung wird vom Augenarzt durchgeführt, während das Kind von der Krankenpflegerin gehalten wird. Beide anwesenden Krankenschwestern bewerten die Schmerzreaktion des Säuglings getrennt, vor Beginn der Untersuchung, während der Untersuchung und 2 Stunden danach. Es wird nur das erste untersuchte Auge bewertet, da beide Augen schnell hintereinander untersucht werden und der PIPP-Score zwischen beiden Augen keine Zeit hat, abzusinken. Nach Abschluss der Untersuchung wird das Kind wieder in die normale Pflege aufgenommen. Alle Säuglinge werden 24 Stunden vor und nach der Untersuchung kontinuierlich pulsoximetrisch überwacht. Darüber hinaus werden Säuglinge in der Pilotstudienphase nach der Untersuchung einer vollständigen 24-Stunden-Schlafstudie unterzogen.

6. Maße:

* Primäres Ergebnis: Das primäre Ziel besteht darin, eine Abnahme der Schmerzreaktion in der Behandlungsgruppe zu zeigen, gemessen anhand des PIPP-Scores (Premature Infant Pain Profile). Der PIPP-Score ist ein mehrdimensionaler zusammengesetzter Schmerzscore, der zur Beurteilung akuter prozeduraler Schmerzen bei Frühgeborenen entwickelt wurde. Seine Verwendung wurde im klinischen Umfeld validiert und weist eine hohe Intra- und Inter-Reviewer-Zuverlässigkeit auf. Es misst 7 verschiedene Elemente, darunter physiologische Parameter, Gesichtsausdruck, Verhalten und Gestationsalter. Jeder wird auf einer Skala von 0 bis 3 bewertet, was eine Gesamtpunktzahl von 0 bis 21 ergibt. In den anfänglichen Validierungsstudien betrugen die durchschnittlichen Ausgangswerte bei Säuglingen 4,9 ± 1,0, bei nicht schmerzhaften Ereignissen lagen die durchschnittlichen Werte bei 9,0 ± 0,8, während schmerzhafte Fersenstiche bei 11,0 ± 1,3 gemessen wurden. Alle Pflegekräfte unserer Abteilung sind umfassend in der Anwendung des PIPP-Scores geschult.

* Sekundäre Ergebnisse: Nach jeder Untersuchung bewertet der Augenarzt anhand einer einfachen Ordinalskala die Leichtigkeit der Durchführung des Eingriffs sowie den Grad der Unruhe des Säuglings.

Herz- und Atemfrequenz werden mit einem unserer integrierten NICU-Monitore überwacht: Draeger Infinity Gamma XL (Draeger Medical Canada Inc, Richmond Hill, ON) oder HP Agilent V29C/HP 895 (Hewlett Packard Company, Palo Alto, CA).

Die kontinuierliche Pulsoximetrie wird mit einem Masimo Radical-Pulsoximeter (Masimo Corp., Irvine, CA) durchgeführt und die Daten werden mit der ProFox-Oxymetrie-Software (Escondido, CA) analysiert.

Säuglinge in der Pilotstudie werden einem vollständigen Kardiorespirogramm unterzogen, mit kontinuierlicher Messung der Herzfrequenz, der Atemimpedanz, des Thermistor-Nasenluftstroms und der Pulsoximetrie (Eden Trace II und Eden Trace Analysis Software, Mallinckrodt Co, St-Louis, MO). Die Daten werden mit 4 Hz abgetastet und auf einem PC aufgezeichnet. Apnoe wird als fehlender Luftstrom für 15 Sekunden oder länger definiert. Ein Abfall der Sauerstoffsättigung wird gemessen, wenn die Gesamtzeit unter 88 % und die Anzahl der Episoden unter 88 % liegt. In unserer Abteilung besteht die Richtlinie darin, die Sauerstoffsättigung bei Frühgeborenen zwischen 88 % und 92 % zu halten.

7. Datenerhebung:

Die folgenden Daten werden für alle untersuchten Säuglinge gesammelt und aufgezeichnet, wobei Patientenakten, Mutterakten, Pflegeunterlagen und Datenblätter zur Atemtherapie verwendet werden: Geschlecht, Geburtsgewicht, Gestationsalter bei der Geburt, aktuelles Gewicht, relevante mütterliche Vorgeschichte und vorgeburtliche Risikofaktoren, früher Beatmungspflege einschließlich Modi und Dauer der Beatmungsunterstützung, Häufigkeit von Apnoe und Bradykardie, schwerwiegende neonatale Komplikationen (Hyaline-Membran-Krankheit, persistierender Ductus arteriosus, bronchopulmonale Dysplasie, nekrotisierende Enterokolitis, intraventrikuläre Blutung), erhaltene Medikamente, einschließlich Opiate und Koffein. Der CRIB II-Score (klinischer Risikoindex für Babys) bei Aufnahme wird für Säuglinge in der Studie berechnet.

Alle Patientendaten im Zusammenhang mit der Studie werden in einem verschlossenen Aktenschrank in einem verschlossenen Büro im Royal Victoria Hospital aufbewahrt. Nur die Co-Ermittler haben Zugriff auf diese Daten.

8. Berechnung der Stichprobengröße:

Für die Pilotstudie wurden insgesamt 9 Patienten ausgewählt, um die Untersuchung von jeweils drei Patienten mit unterschiedlichen Naseninhalationsgeräten zu ermöglichen.

Für den randomisierten Studienteil wurden die Daten zu den PIPP-Scores für alle Augenuntersuchungen überprüft, die zwischen September 2006 und Februar 2007 in unserer Abteilung durchgeführt wurden. Insgesamt wurden 16 geeignete Prüfungen mit vollständigen Daten identifiziert. Der mittlere PIPP-Score betrug 13,4 ± 3,4. Eine Reduzierung um 25 % würde den PIPP-Score auf 10 senken, was unter dem von Ballantyne et al. beschriebenen Durchschnitt für schmerzhafte Ereignisse liegt und auch ein klinisch vernünftiger und aussagekräftiger Zielwert ist. Wir gehen davon aus, dass etwa 20 Patienten in jeder Gruppe (Kontrolle und Placebo) erforderlich wären, um mithilfe eines T-Tests mit zwei Stichproben eine Reduzierung des PIPP-Scores von 13,4 auf 10 zu zeigen. Es wurde ein zweiseitiger Alpha-Wert von 0,05 mit einer Potenz von 0,8 verwendet.

Daten für die neonatologische Intensivstation des Royal Victoria Hospital zeigen, dass pro Jahr etwa 85 Säuglinge < 32 0/7 Wochen oder < 1500 g aufgenommen werden. Wir gehen davon aus, dass die Aufnahme in die Studie etwa ein Jahr dauern würde.

9. Statistiken:

Kontinuierliche numerische Daten zwischen Kontroll- und Interventionsgruppen werden mithilfe des Zwei-Stichproben-T-Tests für normalverteilte Variablen verglichen. Der Wilcoxon-Rangsummentest wird für Daten verwendet, die nicht normal verteilt sind. Kategoriale Daten werden mithilfe des Chi-Quadrat-Tests verglichen.