Óxido nitroso inhalado para el alivio del dolor durante el examen de la vista en bebés prematuros

Métodos

1. Población de estudio:

   Los pacientes elegibles serán bebés prematuros sanos nacidos a las 30 0/7 semanas o menos de gestación, o que pesen menos de 1500 gramos al nacer, que requieran un examen de detección de retinopatía del prematuro (ROP) según lo indicado por las pautas de la AAP.

2. Reclutamiento:

Los pacientes serán reclutados en la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales del Royal Victoria Hospital. Los sujetos se inscribirán después de que se haya obtenido el consentimiento informado por escrito de un padre o tutor legal. Aunque un solo paciente puede requerir múltiples exámenes de retina, cada bebé solo se estudiará una vez según este protocolo. El número total de pacientes elegibles, así como las denegaciones de consentimiento, se registrarán durante el período de estudio.

El estudio se realizará en dos fases. En primer lugar se realizará una fase piloto, compuesta por 9 lactantes. El propósito del estudio piloto es establecer la seguridad de EMONO para esta indicación, evaluar la viabilidad técnica de administrar EMONO en la UCIN y determinar la interfaz nasal óptima para la inhalación. Todos los sujetos durante la fase piloto recibirán EMONO.

Se reclutarán 40 bebés para la segunda fase del estudio y se asignarán al azar al grupo terapéutico (EMONO) o al grupo placebo (50 % de oxígeno/50 % de nitrógeno).

3. Administración de gases:

Los 9 pacientes en la fase piloto y los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de intervención recibirán EMONO. La mezcla se obtendrá utilizando oxígeno comprimido hospitalario y un tanque de N2O (Praxair Canada Inc, Mississauga, ON). El N2O y el oxígeno se mezclarán a través de un mezclador de óxido nitroso de bajo flujo Bird (Summit Technologies, Burlington, ON) para obtener una mezcla de 50 % de O2 y 50 % de N2O. Los sujetos del grupo de control recibirán una mezcla de 50 % de O2 y 50 % de N2. Este se producirá mezclando aire hospitalario y oxígeno a través de una licuadora.

Antes del estudio, un técnico de terapia respiratoria abrirá ambas válvulas de gas y una de ellas se conectará aleatoriamente al dispositivo de inhalación del paciente. El equipo de investigación junto a la cama tampoco podrá ver a qué salida de gas está conectado el paciente.

El gas de estudio o de control se administrará mediante uno de los tres dispositivos durante la fase piloto del estudio: cánula nasal (Airlife Infant Cushion Nasal Cannula, Cardinal Health, McGraw Park, IL), una máscara de reanimación infantil de plástico transparente o una máscara de plástico transparente no -máscara de rebreather (máscara de oxígeno infantil de concentración media, Rusch Medical, Duluth, GA). Se estudiarán tres pacientes con cada dispositivo y se utilizarán diferentes flujos de gas. El dispositivo de inhalación óptimo, la duración de la inhalación y el flujo de gas se determinarán y utilizarán para los 40 pacientes en la segunda fase del estudio.

4. Aleatorización:

El gas administrado a cada sujeto se determinará aleatoriamente. Se prepararán con anticipación sobres opacos sellados, cada uno con la tarea de un bebé. El sobre será abierto por el técnico de terapia respiratoria que monta el circuito de inhalación.

5. Protocolo de estudio:

Todos los estudios se llevarán a cabo en la NICU del Royal Victoria Hospital. El equipo completo de resucitación neonatal, que cumple con los estándares del Programa de Resucitación Neonatal de la AAP, estará disponible a la mano. El siguiente personal estará presente en todos los estudios: un neonatólogo (generalmente uno de los co-investigadores), un terapeuta respiratorio certificado a cargo de la administración de gases, dos enfermeras registradas con experiencia en el cuidado de neonatos (una enfermera responsable de sujetar al bebé y el otro para monitorear los signos vitales del bebé), un oftalmólogo con experiencia en detección de ROP que realizará el examen de retina.

Los estudios se realizarán por la mañana después de la atención de enfermería de rutina de los bebés. Los lactantes serán pretratados 30 minutos antes con fenilefrina al 2,5% 1 gota en cada ojo, y ciclopentolato al 1,5% 1 gota en cada ojo, como se hace de forma rutinaria en nuestra unidad antes de los exámenes oculares. Los bebés serán colocados en monitoreo cardiorrespiratorio usando uno de los monitores disponibles en nuestra unidad. Todos los bebés serán envueltos y sostenidos por una enfermera, como se hace habitualmente en nuestra unidad. El dispositivo de inhalación será colocado en el lactante por el terapeuta respiratorio, lo que permitirá controlar o estudiar la administración de gases. Durante la fase piloto no se iniciarán manipulaciones oculares hasta que se obtenga una analgesia adecuada o hayan transcurrido un máximo de 15 minutos. Esto nos permitirá determinar la duración de la inhalación necesaria para una analgesia eficaz, y esta duración se utilizará para la fase aleatoria del ensayo. Todos los lactantes de ambos grupos pueden recibir sacarosa por vía oral para el alivio del dolor según el protocolo de la unidad. Se utilizará una solución de sacarosa al 24 % preparada en farmacia. La sacarosa se administrará por vía oral en jeringas de 1 ml preparadas previamente y en alícuotas de 0,1 ml, hasta un máximo de 0,3 ml.

Se instilarán gotas oftálmicas de proparacaína HCl al 0,5 % y el oftalmólogo realizará un examen de la retina, mientras la enfermera de cabecera sujeta al bebé. Ambas enfermeras presentes calificarán por separado la respuesta al dolor del bebé, antes del comienzo del examen, durante el examen y 2 horas después. Solo se puntuará el primer ojo examinado, ya que ambos ojos se examinan en rápida sucesión y la puntuación PIPP no tendrá tiempo de disminuir entre ambos ojos. Después de completar el examen, el bebé volverá al cuidado de enfermería estándar. Todos los bebés serán monitoreados continuamente por oximetría de pulso 24 horas antes y después del examen. Además, los bebés en la fase de estudio piloto se someterán a un estudio de sueño completo de 24 horas después del examen.

6. Medidas:

* Medida de resultado primaria: El objetivo primario es mostrar una disminución de la respuesta al dolor en el grupo de tratamiento según lo medido por la puntuación PIPP (Premature Infant Pain Profile). La puntuación PIPP es una puntuación de dolor compuesta multidimensional desarrollada para evaluar el dolor agudo de procedimientos en recién nacidos prematuros. Su uso ha sido validado en entornos clínicos, con alta confiabilidad intra e interevaluador. Mide 7 elementos diferentes que incluyen parámetros fisiológicos, expresión facial, comportamiento y edad gestacional. Cada uno se evalúa en una escala de 0 a 3, lo que arroja una puntuación combinada que va de 0 a 21. En los estudios de validación iniciales, las puntuaciones medias iniciales en los lactantes fueron de 4,9 ± 1,0, los eventos no dolorosos arrojaron puntuaciones medias de 9,0 ± 0,8, mientras que las punciones dolorosas en el talón se midieron en 11,0 ± 1,3. Todas las enfermeras de nuestra unidad están totalmente capacitadas en el uso de la puntuación PIPP.

* Resultados secundarios: Después de cada examen, el oftalmólogo evaluará la facilidad para realizar el procedimiento, así como el grado de agitación del lactante mediante una escala ordinal simple.

La frecuencia cardíaca y respiratoria se controlará con uno de nuestros monitores integrados de la UCIN: Draeger Infinity Gamma XL (Draeger Medical Canada Inc, Richmond Hill, ON) o HP Agilent V29C/HP 895 (Hewlett Packard Company, Palo Alto, CA).

La oximetría de pulso continuo se realizará con un oxímetro de pulso Masimo Radical (Masimo Corp., Irvine, CA) y los datos se analizarán con el software de oximetría ProFox (Escondido, CA).

Los bebés en el estudio piloto se someterán a un cardiorrespirograma completo, con medición continua de la frecuencia cardíaca, la impedancia respiratoria, el flujo de aire nasal por termistor y la oximetría de pulso (Eden Trace II y Eden Trace Analysis Software, Mallinckrodt Co, St-Louis, MO). Los datos serán muestreados a 4 Hz y registrados en una computadora personal. La apnea se definirá como la ausencia de flujo de aire durante 15 segundos o más. Las caídas en la saturación de oxígeno se medirán como el tiempo total pasado por debajo del 88 % y el número de episodios por debajo del 88 %. La política de nuestra unidad es mantener todos los niveles de saturación de oxígeno entre el 88 % y el 92 % para los bebés prematuros.

7. Recopilación de datos:

Se recopilarán y registrarán los siguientes datos para todos los bebés del estudio, utilizando historias clínicas de pacientes, historias maternas, registros de enfermería y hojas de datos de terapia respiratoria: sexo, peso al nacer, edad gestacional al nacer, peso actual, antecedentes maternos relevantes y factores de riesgo prenatales, antecedentes cuidados respiratorios que incluyen modos y duración del soporte ventilatorio, frecuencia de apnea y bradicardia, complicaciones neonatales importantes (enfermedad de la membrana hialina, conducto arterioso persistente, displasia broncopulmonar, enterocolitis necrosante, hemorragia intraventricular), medicamentos recibidos, incluidos opiáceos y cafeína. Se calculará la puntuación CRIB II (índice de riesgo clínico para bebés) al ingreso para los bebés del estudio.

Todos los datos de los pacientes relacionados con el estudio se mantendrán en un archivador cerrado con llave, en una oficina cerrada con llave en el Royal Victoria Hospital. Solo los coinvestigadores tendrán acceso a estos datos.

8. Cálculo del tamaño de la muestra:

Para el estudio piloto, se eligió un número total de 9 pacientes, para permitir que se estudiaran tres pacientes con cada dispositivo de inhalación nasal diferente.

Para la parte del ensayo aleatorizado, se revisaron los datos sobre las puntuaciones de PIPP para todos los exámenes de la vista realizados entre septiembre de 2006 y febrero de 2007 en nuestra unidad. Se identificaron un total de 16 exámenes elegibles con datos completos. La puntuación media del PIPP fue de 13,4 ± 3,4. Una reducción del 25 % reduciría la puntuación PIPP a 10, que está por debajo del promedio para eventos dolorosos descritos por Ballantyne et al, y también es un objetivo clínicamente razonable y significativo. Calculamos que se necesitarían aproximadamente 20 pacientes en cada grupo, control y placebo, para mostrar una reducción en la puntuación PIPP de 13,4 a 10 utilizando una prueba t de dos muestras. Se utilizó un nivel alfa de dos colas de 0,05, con una potencia de 0,8.

Los datos de la NICU del Royal Victoria Hospital muestran que aproximadamente 85 bebés < 32 0/7 semanas o < 1500 g son admitidos por año. Estimamos que la inscripción en el estudio tomaría aproximadamente 1 año.

9. Estadísticas:

Los datos numéricos continuos entre los grupos de control y de intervención se compararán mediante la prueba t de dos muestras para variables distribuidas normalmente. La prueba de la suma de rangos de Wilcoxon se utilizará para los datos que no se distribuyen normalmente. Los datos categóricos se compararán mediante la prueba de chi-cuadrado.