Inhalert lystgass for smertelindring under øyeundersøkelse hos premature spedbarn

Metoder

1. Studiepopulasjon:

   Kvalifiserte pasienter vil være friske premature spedbarn født ved 30 0/7 eller mindre enn uker av svangerskapet, eller veie mindre enn 1500 gram ved fødselen, som krever screening for retinopati av prematuritet (ROP) som angitt av AAP-retningslinjene.

2. Rekruttering:

Pasienter vil bli rekruttert ved Royal Victoria Hospital Neonatal Intensive Care Unit. Emner vil bli påmeldt etter at skriftlig informert samtykke er innhentet fra en forelder eller verge. Selv om en enkelt pasient kan kreve flere netthinneundersøkelser, vil hvert spedbarn bare bli studert én gang under denne protokollen. Totalt antall kvalifiserte pasienter, samt samtykkeavslag vil bli registrert i løpet av studieperioden.

Studien vil bli gjennomført i to faser. En pilotfase, bestående av 9 spedbarn, vil bli utført først. Formålet med pilotstudien er å etablere sikkerheten til EMONO for denne indikasjonen, evaluere den tekniske gjennomførbarheten av å administrere EMONO i NICU-innstillingen, og bestemme den optimale nesegrensesnittet for inhalasjon. Alle fag under pilotfasen vil motta EMONO.

40 babyer vil bli rekruttert til den andre fasen av studien, og vil bli randomisert til enten den terapeutiske gruppen (EMONO), eller placebogruppen (50 % oksygen/50 % nitrogen).

3. Gassadministrasjon:

Alle 9 pasienter i pilotfasen, og pasienter randomisert til intervensjonsgruppen vil motta EMONO. Blandingen vil bli oppnådd ved å bruke sykehuskomprimert oksygen og en tank med N2O (Praxair Canada Inc, Mississauga, ON). N2O og oksygen vil bli blandet via en Bird low flow lystgassblander (Summit Technologies, Burlington, ON) for å oppnå en blanding av 50 % O2 og 50 % N2O. Forsøkspersonene i kontrollgruppen vil få en blanding av 50 % O2 og 50 % N2. Dette vil bli produsert ved å blande sykehusluft og oksygen gjennom en blender.

Før studien vil en åndedrettsterapitekniker åpne begge gassventilene og en av dem kobles tilfeldig til pasientens inhalasjonsapparat. Forskerteamet ved sengekanten vil heller ikke kunne se hvilken gassutgang pasienten er tilkoblet.

Studie- eller kontrollgass vil bli administrert av en av tre enheter i løpet av pilotfasen av studien: nesekanyle (Airlife Infant Cushion Nasal Cannula, Cardinal Health, McGraw Park, IL), en gjennomsiktig gjenopplivningsmaske for spedbarn i plast, eller en klar plastikke -rebreather maske (middels konsentrasjon spedbarn oksygenmaske, Rusch Medical, Duluth, GA). Tre pasienter vil bli studert med hver enhet, og forskjellige gassstrømmer vil bli brukt. Den optimale inhalasjonsanordningen, varigheten av inhalasjonen og gassstrømmen vil dermed bli bestemt og brukt for de 40 pasientene i 2. fase av studien.

4. Randomisering:

Gassen som gis til hvert individ vil bli bestemt tilfeldig. Forseglede ugjennomsiktige konvolutter vil bli klargjort på forhånd, som hver inneholder ett spedbarns oppgave. Konvolutten vil bli åpnet av åndedrettsterapiteknikeren som setter opp inhalasjonskretsen.

5. Studieprotokoll:

Alle studier vil bli utført på Royal Victoria Hospital NICU. Komplett neonatalt gjenopplivingsutstyr, som oppfyller AAPs standarder for gjenopplivingsprogram for nyfødte, vil være tilgjengelig. Følgende personell vil være tilstede for alle studiene: en neonatolog (vanligvis en av medetterforskerne), en autorisert respiratorterapeut med ansvar for gassadministrasjon, to registrerte sykepleiere med erfaring i omsorg for nyfødte (en sykepleier ansvarlig for å holde spedbarnet tilbake og den andre for å overvåke babyens vitale tegn), en øyelege med erfaring i ROP-screening som vil gjennomføre netthinneundersøkelsen.

Studier vil bli utført om morgenen etter rutinemessig pleie av babyene. Spedbarn vil bli forhåndsbehandlet 30 minutter før med fenylefrin 2,5 % 1 dråpe i hvert øye, og cyklopentolat 1,5 % 1 dråpe i hvert øye, slik det gjøres rutinemessig i vår enhet før øyeundersøkelser. Spedbarn vil bli plassert på kardio-respiratorisk overvåking ved hjelp av en av monitorene som er tilgjengelige i vår enhet. Alle spedbarn vil bli svøpt og holdt av en sykepleier, slik det rutinemessig gjøres i vår enhet. Inhalasjonsenheten vil bli plassert på spedbarnet av respiratorterapeuten, slik at gassadministrasjonen kan kontrolleres eller studeres. Under pilotfasen vil ikke okulære manipulasjoner startes før tilstrekkelig analgesi er oppnådd, eller maksimalt 15 minutter har gått. Dette vil tillate oss å bestemme varigheten av inhalasjonen som er nødvendig for effektiv analgesi, og denne varigheten vil deretter bli brukt for den randomiserte fasen av forsøket. Alle spedbarn i begge grupper kan få oral sukrose for smertelindring i henhold til enhetsprotokollen. En apotektilberedt løsning av sukrose 24 % vil bli brukt. Sukrose vil bli administrert oralt i ferdige 1 ml sprøyter, og gitt i 0,1 ml alikvoter, opptil maksimalt 0,3 ml.

Proparacaine HCl 0,5 % øyedråper vil bli dryppet inn og netthinneundersøkelse vil bli utført av øyelege, mens spedbarnet holdes av sengepleier. Begge sykepleierne som er tilstede vil separat skåre spedbarnets smerterespons, før undersøkelsen begynner, under undersøkelsen og 2 timer etter. Kun det første øyet som undersøkes vil bli skåret, siden begge øynene undersøkes raskt etter hverandre og PIPP-skåren vil ikke ha tid til å synke mellom begge øynene. Etter å ha fullført eksamen, vil spedbarnet bli returnert til vanlig sykepleie. Alle spedbarn vil bli overvåket kontinuerlig med pulsoksymetri 24 timer før og etter undersøkelsen. I tillegg vil spedbarn i pilotstudiefasen gjennomgå en full 24-timers søvnstudie etter eksamen.

6. Mål:

* Primært resultat: Det primære målet er å vise reduksjon av smerterespons i behandlingsgruppen målt ved PIPP (Premature Infant Pain Profile) score. PIPP-skåren er en flerdimensjonal sammensatt smertescore utviklet for å evaluere premature nyfødte med akutte prosedyresmerter. Bruken har blitt validert i kliniske omgivelser, med høy intra- og inter-rater-pålitelighet. Den måler 7 forskjellige elementer, inkludert fysiologiske parametere, ansiktsuttrykk, atferd og svangerskapsalder. Hver blir evaluert på en skala fra 0 til 3, noe som gir en kombinert poengsum fra 0 til 21. I de innledende valideringsstudiene var baseline gjennomsnittsskårer hos spedbarn 4,9 ± 1,0, ikke smertefulle hendelser ga gjennomsnittsskårer på 9,0 ± 0,8, mens smertefulle hælstikker ble målt til 11,0 ± 1,3. Alle sykepleiere i vår enhet er ferdig utdannet i bruk av PIPP-score.

* Sekundære utfall: Etter hver undersøkelse vil øyelegen vurdere hvor enkelt det er å utføre prosedyren, samt graden av agitasjon hos spedbarnet ved hjelp av en enkel ordinalskala.

Hjerte- og respirasjonsfrekvens vil bli overvåket med en av våre integrerte NICU-monitorer: Draeger Infinity Gamma XL (Draeger Medical Canada Inc, Richmond Hill, ON), eller HP Agilent V29C/HP 895 (Hewlett Packard Company, Palo Alto, CA).

Kontinuerlig pulsoksymetri vil bli utført med et Masimo Radical pulsoksymeter (Masimo Corp., Irvine, CA), og data vil bli analysert ved hjelp av ProFox-oksymetriprogramvare (Escondido, CA).

Spedbarn i pilotstudien vil gjennomgå et fullstendig kardiorespirogram, med kontinuerlig måling av hjertefrekvens, respirasjonsimpedans, termistor-neseluftstrøm og pulsoksymetri (Eden Trace II og Eden Trace Analysis Software, Mallinckrodt Co, St-Louis, MO). Data blir samplet ved 4 Hz og tatt opp på en personlig datamaskin. Apné vil bli definert som fravær av luftstrøm i 15 sekunder eller mer. Fall i oksygenmetning vil bli målt som total tidsbruk under 88 % og antall episoder under 88 %. Det er policyen i vår enhet å opprettholde alle oksygenmetningsnivåer mellom 88 % og 92 % for premature spedbarn.

7. Datainnsamling:

Følgende data vil bli samlet inn og registrert for alle spedbarn i studien, ved bruk av pasientdiagrammer, morsdiagrammer, sykepleiejournaler og respiratorbehandlingsdataark: kjønn, fødselsvekt, svangerskapsalder ved fødselen, nåværende vekt, relevant morshistorie og prenatale risikofaktorer, tidligere åndedrettsbehandling inkludert moduser og varighet av ventilasjonsstøtte, hyppighet av apné og bradykardi, store neonatale komplikasjoner (hyalinmembransykdom, vedvarende ductus arteriosus, bronkopulmonal dysplasi, nekrotiserende enterokolitt, intraventrikulær blødning), medisiner mottatt inkludert opiater og koffein. CRIB II-poengsum (Clinical Risk Index for Babies) ved innleggelse vil bli beregnet for spedbarn i studien.

Alle pasientdata relatert til studien vil bli oppbevart i et låst arkivskap, på et låst kontor på Royal Victoria Hospital. Bare medetterforskerne vil ha tilgang til disse dataene.

8. Eksempelstørrelsesberegning:

For pilotstudien ble totalt 9 pasienter valgt, for å tillate tre pasienter å bli studert med hver forskjellig nasal inhalasjonsanordning.

For den randomiserte prøvedelen ble data om PIPP-score gjennomgått for alle øyeundersøkelser utført mellom september 2006 og februar 2007 i vår enhet. Totalt 16 kvalifiserte eksamener med fullstendige data ble identifisert. Gjennomsnittlig PIPP-score var 13,4 ± 3,4. En reduksjon på 25 % vil bringe PIPP-skåren ned til 10, som er under gjennomsnittet for smertefulle hendelser som beskrevet av Ballantyne et al., og er også et klinisk rimelig og meningsfylt mål. Vi beregner at det ville ta omtrent 20 pasienter i hver gruppe, kontroll og placebo, for å vise en reduksjon i PIPP-skåre fra 13,4 til 10 ved bruk av en t-test med to prøver. Et tohalet alfanivå på 0,05 ble brukt, med en potens på 0,8.

Data for Royal Victoria Hospital NICU viser at ca. 85 spedbarn < 32 0/7 uker eller < 1500 g er innlagt per år. Vi anslår at påmelding til studiet vil ta omtrent 1 år.

9. Statistikk:

Kontinuerlige numeriske data mellom kontroll- og intervensjonsgrupper vil bli sammenlignet ved bruk av to-utvalgs t-test for normalfordelte variabler. Wilcoxons rangsumtest vil bli brukt for data som ikke er normalt distribuert. Kategoriske data vil bli sammenlignet ved hjelp av kjikvadrattesten.