Inhalační oxid dusný pro úlevu od bolesti během očního vyšetření u předčasně narozených dětí

Metody

1. Studijní populace:

   Způsobilými pacienty budou zdravé předčasně narozené děti narozené ve 30 0/7 nebo méně než týdnech gestace nebo vážící méně než 1500 gramů při narození, vyžadující screeningové vyšetření retinopatie nedonošených (ROP) podle pokynů AAP.

2. Nábor:

Nábor pacientů bude probíhat na jednotce intenzivní péče pro novorozence Royal Victoria Hospital. Subjekty budou zapsány po obdržení písemného informovaného souhlasu od rodiče nebo zákonného zástupce. Ačkoli jeden pacient může vyžadovat více vyšetření sítnice, každé dítě bude podle tohoto protokolu vyšetřeno pouze jednou. Během období studie bude zaznamenáván celkový počet vhodných pacientů, stejně jako zamítnutí souhlasu.

Studie bude probíhat ve dvou fázích. Nejprve bude provedena pilotní fáze zahrnující 9 kojenců. Účelem pilotní studie je stanovit bezpečnost přípravku EMONO pro tuto indikaci, vyhodnotit technickou proveditelnost podávání přípravku EMONO v prostředí NICU a určit optimální nosní rozhraní pro inhalaci. EMONO obdrží všechny subjekty během pilotní fáze.

Do druhé fáze studie bude přijato 40 dětí, které budou randomizovány buď do terapeutické skupiny (EMONO), nebo do skupiny s placebem (50 % kyslíku/50 % dusíku).

3. Správa plynu:

Všech 9 pacientů v pilotní fázi a pacienti randomizovaní do intervenční skupiny obdrží EMONO. Směs bude získána použitím nemocničního stlačeného kyslíku a nádrže N2O (Praxair Canada Inc, Mississauga, ON). N2O a kyslík budou smíchány pomocí nízkoprůtokového mísiče oxidu dusného Bird (Summit Technologies, Burlington, ON), aby se získala směs 50 % O2 a 50 % N2O. Subjekty v kontrolní skupině obdrží směs 50 % O2 a 50 % N2. Ten se bude vyrábět smícháním nemocničního vzduchu a kyslíku pomocí mixéru.

Před studií technik respirační terapie otevře oba plynové ventily a jeden z nich bude náhodně připojen k inhalačnímu zařízení pacienta. Výzkumný tým u lůžka nebude schopen vidět, jaký výstup plynu je pacient připojen.

Studijní nebo kontrolní plyn bude během pilotní fáze studie podáván jedním ze tří zařízení: nosní kanylou (Airlife Infant Cushion Nasal Cannula, Cardinal Health, McGraw Park, IL), čirou plastovou resuscitační maskou pro kojence nebo čirou plastovou bez -rebreather maska ​​(středně koncentrovaná kojenecká kyslíková maska, Rusch Medical, Duluth, GA). S každým zařízením budou studováni tři pacienti a budou použity různé průtoky plynu. Optimální inhalační zařízení, délka inhalace a průtok plynu tak budou stanoveny a použity pro 40 pacientů ve 2. fázi studie.

4. Randomizace:

Plyn podávaný každému subjektu bude určen náhodně. Předem budou připraveny zapečetěné neprůhledné obálky, z nichž každá bude obsahovat úkol jednoho dítěte. Obálku otevře technik respirační terapie, který nastavuje inhalační okruh.

5. Protokol studie:

Všechny studie budou prováděny v Royal Victoria Hospital NICU. K dispozici bude kompletní vybavení pro novorozeneckou resuscitaci splňující standardy AAP Neonatal Resuscitation Programme. U všech studií bude přítomen následující personál: neonatolog (obvykle jeden ze spoluřešitelů), licencovaný respirační terapeut odpovědný za podávání plynů, dvě registrované sestry se zkušenostmi s péčí o novorozence (jedna sestra zodpovědná za omezení kojence a druhý pro sledování vitálních funkcí dítěte), oftalmolog se zkušenostmi s ROP screeningem, který provede vyšetření sítnice.

Studie budou prováděny ráno po běžné ošetřovatelské péči o miminka. Kojenci budou předléčeni 30 minut předem fenylefrinem 2,5 % 1 kapka do každého oka a cyklopentolátem 1,5 % 1 kapka do každého oka, jak se to běžně dělá na našem oddělení před očními vyšetřeními. Kojenci budou umístěni na kardio-respirační monitorování pomocí jednoho z monitorů dostupných na našem oddělení. Všechna miminka budou zavinuta a držena zdravotní sestrou, jak se to běžně dělá na naší jednotce. Inhalační zařízení bude umístěno na dítě respiračním terapeutem, což umožní kontrolu nebo podávání studijního plynu. Během pilotní fáze nebudou oční manipulace zahájeny, dokud nebude dosaženo adekvátní analgezie nebo neuplyne maximálně 15 minut. To nám umožní určit dobu trvání inhalace nezbytnou pro účinnou analgezii a tato doba bude poté použita pro randomizovanou fázi studie. Všichni kojenci v obou skupinách mohou dostávat orální sacharózu pro úlevu od bolesti podle protokolu jednotky. Použije se lékárensky připravený roztok sacharózy 24 %. Sacharóza bude podávána perorálně v předem připravených 1 ml injekčních stříkačkách a podávána v 0,1 ml alikvotech, až do maximálního objemu 0,3 ml.

Oční kapky proparakain HCl 0,5% a vyšetření sítnice provede oftalmolog, kojence drží sestra u lůžka. Obě přítomné sestry samostatně vyhodnotí reakci dítěte na bolest před začátkem vyšetření, během vyšetření a 2 hodiny po něm. Bodováno bude pouze první vyšetřené oko, protože obě oči jsou vyšetřovány v rychlém sledu a skóre PIPP nebude mít čas se mezi oběma očima snížit. Po absolvování vyšetření bude dítě vráceno do standardní ošetřovatelské péče. Všichni kojenci budou nepřetržitě sledováni pulzní oxymetrií 24 hodin před a po vyšetření. Děti ve fázi pilotní studie navíc po zkoušce podstoupí úplnou 24hodinovou studii spánku.

6. Měření:

* Primární výsledek: Primárním cílem je ukázat snížení odpovědi na bolest v léčené skupině, jak bylo měřeno skóre PIPP (Profil bolesti předčasného kojence). Skóre PIPP je vícerozměrné složené skóre bolesti vyvinuté pro hodnocení akutní procedurální bolesti předčasně narozených novorozenců. Jeho použití bylo ověřeno v klinických podmínkách s vysokou intra a inter-rater spolehlivostí. Měří 7 různých prvků včetně fyziologických parametrů, výrazu obličeje, chování a gestačního věku. Každý je hodnocen na stupnici od 0 do 3, což dává kombinované skóre v rozsahu od 0 do 21. V počátečních validačních studiích bylo výchozí průměrné skóre u kojenců 4,9 ± 1,0, nebolestivé příhody přinesly průměrné skóre 9,0 ± 0,8, zatímco bolestivé paty byly naměřeny při 11,0 ± 1,3. Všechny sestry na našem oddělení jsou plně vyškoleny v používání skóre PIPP.

* Sekundární výsledky: Po každém vyšetření oftalmolog vyhodnotí snadnost provedení zákroku a také stupeň neklidu u kojence pomocí jednoduché ordinální stupnice.

Srdeční a dechová frekvence bude monitorována pomocí jednoho z našich integrovaných monitorů NICU: Draeger Infinity Gamma XL (Draeger Medical Canada Inc, Richmond Hill, ON) nebo HP Agilent V29C/HP 895 (Hewlett Packard Company, Palo Alto, CA).

Kontinuální pulzní oxymetrie bude prováděna pomocí pulzního oxymetru Masimo Radical (Masimo Corp., Irvine, CA) a data budou analyzována pomocí oxymetrického softwaru ProFox (Escondido, CA).

Kojenci v pilotní studii podstoupí úplný kardiorespirogram s kontinuálním měřením srdeční frekvence, respirační impedance, termistorového nazálního průtoku vzduchu a pulzní oxymetrie (Eden Trace II a Eden Trace Analysis Software, Mallinckrodt Co, St-Louis, MO). Data budou vzorkována při 4 Hz a zaznamenána na osobním počítači. Apnoe bude definována jako absence proudění vzduchu po dobu 15 sekund nebo déle. Pokles saturace kyslíkem bude měřen jako celková doba strávená pod 88 % a počet epizod pod 88 %. Zásadou naší jednotky je udržovat všechny úrovně saturace kyslíkem mezi 88 % a 92 % u předčasně narozených dětí.

7. Sběr dat:

Následující údaje budou shromážděny a zaznamenány u všech studovaných kojenců pomocí pacientských tabulek, mateřských tabulek, ošetřovatelských záznamů a datových listů respirační terapie: pohlaví, porodní hmotnost, gestační věk při narození, aktuální hmotnost, relevantní anamnéza matky a prenatální rizikové faktory, předchozí respirační péče včetně způsobů a trvání ventilační podpory, frekvence apnoe a bradykardie, závažné neonatální komplikace (hyalinní membránové onemocnění, přetrvávající ductus arteriosus, bronchopulmonální dysplazie, nekrotizující enterokolitida, intraventrikulární krvácení), užívané léky včetně opiátů a kofeinu. Pro kojence ve studii bude vypočítáno skóre CRIB II (klinický index rizika pro miminka) při přijetí.

Všechny údaje o pacientech související se studií budou uchovávány v uzamčené kartotéce v uzamčené kanceláři Royal Victoria Hospital. K těmto údajům budou mít přístup pouze spoluřešitelé.

8. Výpočet velikosti vzorku:

Pro pilotní studii bylo vybráno celkem 9 pacientů, aby bylo možné studovat tři pacienty s každým jiným nosním inhalačním zařízením.

U části randomizované studie byly údaje o skóre PIPP přezkoumány pro všechna oční vyšetření provedená v období od září 2006 do února 2007 na našem oddělení. Bylo identifikováno celkem 16 způsobilých zkoušek s kompletními údaji. Průměrné skóre PIPP bylo 13,4 ± 3,4. Snížení o 25 % by snížilo skóre PIPP na 10, což je pod průměrem bolestivých příhod, jak popsal Ballantyne et al., a je to také klinicky rozumný a smysluplný cíl. Vypočítali jsme, že by bylo zapotřebí přibližně 20 pacientů v každé skupině, kontrole a placebu, aby se ukázalo snížení skóre PIPP z 13,4 na 10 pomocí dvouvzorkového t-testu. Byla použita dvoustranná hladina alfa 0,05 se sílou 0,8.

Údaje pro Royal Victoria Hospital NICU ukazují, že je ročně přijato přibližně 85 kojenců < 32 0/7 týdnů nebo < 1500 g. Odhadujeme, že zápis do studia by trval přibližně 1 rok.

9. Statistiky:

Průběžná numerická data mezi kontrolními a intervenčními skupinami budou porovnána pomocí dvouvýběrového t-testu pro normálně rozdělené proměnné. Wilcoxonův rank sum test bude použit pro data, která nejsou distribuována normálně. Kategorická data budou porovnána pomocí testu chí-kvadrát.