進行胃がんの一次治療のための低用量 RAD001（エベロリムス）とシスプラチン HDFL 化学療法

切除不能な胃がんは、未治療の場合の生存期間中央値が4か月である不治の病です。 全身化学療法は生存期間の延長と生活の質の改善をもたらします。 シスプラチンと 5-フルオロウラシル (5-FU) を含むレジメンは、世界中で広く採用されています。 進行胃がんに対する P-HDFL レジメン（シスプラチンおよび高用量 5-FU およびロイコボリンの毎週 24 時間注入）の全奏効率および全生存期間中央値は 60%（45%-76%、95% C.I.）です。それぞれ10か月。 このレジメン (P-HDFL) は、客観的奏効率が高く、治療関連の毒性が低いため、台湾で非常に人気があります。 シスプラチンと 5-FU ダブレットに 3 番目の活性化学療法剤を追加しても、有効性は改善されないようです。 さらに、再発または転移性胃癌患者のほとんどは、集中的な化学療法が不可能な不良全身状態を伴うことが多い。 したがって、P-HDFL と生物学的薬剤 (エベロリムスなど) の組み合わせは魅力的な代替手段です。

PI3K/Akt/mTOR 経路は、ヒト胃癌の細胞増殖と生存に積極的に関与しています。 我々は最近、mTOR阻害剤であるRAD001（エベロリムス）が、単剤としてはわずかな増殖阻害効果しか持たないものの、胃癌細胞においてシスプラチンおよび5-FUとの顕著な相乗的細胞毒性を有することを実証した。 シスプラチンおよび 5-FU との相乗作用に必要な RAD001 の濃度は、0.5 ～ 5 nM と低いです。 そして予想通り、RAD001 はヒト胃がん細胞において 4E-BP1 や S6Kinase などの下流分子を大幅に阻害します。 したがって、比較的低用量の RAD001 と P-HDFL の組み合わせが進行胃がんの転帰を改善する可能性があるかどうかを調べるために第 II 相試験を実施することは合理的です。

これは、低用量 RAD001 (D1、D8、&D15 に 10 mg 経口投与) と P-HDFL 化学療法 (D1 と D8 にシスプラチン 35 mg/m2 静注 24 時間) を使用する非盲検多施設第 II 相試験です。 -切除不能な局所進行性、再発性または転移性胃癌を有する化学療法歴のない患者を対象に、FU 2,000 mg/m2 およびロイコボリン 300 mg/m2 を D1、D8、および D15 に 24 時間静脈内投与。 治療は28日ごとに繰り返されます。 主要評価項目はRECIST基準によって評価される客観的な奏効率であり、副次評価項目は全生存期間、無増悪生存期間、および安全性プロファイルです。 Simon の 2 段階ミニマックス設計で必要な 37 人の評価可能な患者を得るために、約 41 人の患者が登録されます。 登録されたすべての患者は毒性評価を受けることになりますが、場合によっては末梢血単核球のバイオマーカーの相関トランスレーショナル研究も受けます。 大量の悪性腹水のある患者は、オプションで腹水中の腫瘍細胞のバイオマーカーの研究に参加します。