RAD001(Everolimus) a basso dosaggio più chemioterapia con cisplatino-HDFL per il trattamento di prima linea del carcinoma gastrico avanzato

Il carcinoma gastrico non resecabile è una malattia incurabile, con una sopravvivenza mediana di 4 mesi se non trattata. La chemioterapia sistemica conferisce prolungamento della sopravvivenza e miglioramento della qualità della vita. I regimi contenenti cisplatino e 5-fluorouracile (5-FU) sono ampiamente adottati nel mondo. Il tasso di risposta globale e la sopravvivenza globale mediana del regime P-HDFL (cisplatino e infusione settimanale di 24 ore di alte dosi di 5-FU e leucovorin) per il carcinoma gastrico avanzato sono del 60% (45%-76%, IC 95%) e 10 mesi, rispettivamente. Questo regime (P-HDFL) è molto popolare a Taiwan a causa degli alti tassi di risposta obiettiva e delle basse tossicità correlate al trattamento. L'aggiunta di un terzo agente chemioterapico attivo al doppietto di cisplatino e 5-FU non sembra migliorare l'efficacia. Inoltre, la maggior parte dei pazienti con carcinoma gastrico ricorrente o metastatico è spesso associata a cattive condizioni generali che vietano la chemioterapia intensiva. Pertanto, la combinazione di P-HDFL con agenti biologici (come everolimus, ecc.) è un'alternativa interessante.

Il percorso PI3K/Akt/mTOR partecipa attivamente alla proliferazione cellulare e alla sopravvivenza dei tumori gastrici umani. Abbiamo recentemente dimostrato che RAD001 (everolimus), un inibitore di mTOR, sebbene con solo modesti effetti inibitori della crescita come singolo agente, ha una significativa citotossicità sinergica con cisplatino e 5-FU nelle cellule di cancro gastrico. La concentrazione di RAD001 necessaria per il sinergismo con cisplatino e 5-FU è compresa tra 0,5 e 5 nM. E, come previsto, RAD001 ha una significativa inibizione di molecole a valle come 4E-BP1 e S6Kinase, nelle cellule tumorali gastriche umane. È quindi ragionevole condurre uno studio di fase II per esaminare se la combinazione di una dose relativamente bassa di RAD001 e P-HDFL possa migliorare l'esito del carcinoma gastrico avanzato.

Questo è uno studio in aperto, multicentrico, di fase II che utilizza RAD001 a basso dosaggio (10 mg po su D1, D8 e D15) più chemioterapia P-HDFL (cisplatino 35 mg/m2 ivd 24 ore su D1 e D8; 5 -FU 2.000 mg/m2 e leucovorin 300 mg/m2 ivd 24 ore su G1, G8 e G15) in pazienti naïve alla chemioterapia con carcinoma gastrico localmente avanzato, ricorrente o metastatico non resecabile. Il trattamento verrà ripetuto ogni 28 giorni. L'endpoint primario sono i tassi di risposta obiettiva valutati dai criteri RECIST e gli endpoint secondari sono la sopravvivenza globale, la sopravvivenza libera da progressione e il profilo di sicurezza. Saranno arruolati circa 41 pazienti al fine di ottenere i 37 pazienti valutabili richiesti dal design minimax a due fasi di Simon. Tutti i pazienti arruolati saranno sottoposti a valutazioni di tossicità, ma facoltativamente allo studio traslazionale correlativo di biomarcatori nelle cellule mononucleate del sangue periferico. I pazienti con ascite massiva maligna parteciperanno facoltativamente allo studio dei biomarcatori nelle cellule neoplastiche nell'ascite.