진행성 위암 1차 치료를 위한 저용량 RAD001(Everolimus) + Cisplatin-HDFL 화학요법

절제 불가능한 위암은 치료가 불가능한 난치병으로, 치료하지 않으면 평균 생존 기간이 4개월입니다. 전신 화학 요법은 생존 기간을 연장하고 삶의 질을 향상시킵니다. 시스플라틴과 5-플루오로우라실(5-FU)을 포함하는 요법은 전 세계적으로 널리 채택되고 있습니다. 진행성 위암에 대한 P-HDFL 요법(시스플라틴 및 매주 고용량 5-FU 및 류코보린의 24시간 주입)의 전체 반응률 및 전체 생존 중앙값은 60%(45%-76%, 95% C.I.)입니다. 각각 10개월. 이 요법(P-HDFL)은 높은 객관적 반응률과 낮은 치료 관련 독성 때문에 대만에서 매우 인기가 있습니다. 시스플라틴과 5-FU 이중제에 세 번째 활성 화학요법제를 추가해도 효능이 개선되지 않는 것 같습니다. 또한, 대부분의 재발성 또는 전이성 위암 환자는 집중적인 화학 요법을 금지하는 열악한 전신 상태와 관련이 있는 경우가 많습니다. 따라서 P-HDFL과 생물학적 제제(예: everolimus 등)의 조합은 매력적인 대안입니다.

PI3K/Akt/mTOR 경로는 인간 위암의 세포 증식 및 생존에 적극적으로 참여하고 있습니다. 우리는 최근 mTOR 억제제인 ​​RAD001(everolimus)이 위암 세포에서 시스플라틴 및 5-FU와 상당한 상승적 세포 독성을 가지고 있음을 입증했습니다. 시스플라틴 및 5-FU와의 상승작용에 필요한 RAD001의 농도는 0.5 내지 5nM 정도로 낮다. 그리고 예상대로 RAD001은 인간 위암 세포에서 4E-BP1 및 S6Kinase와 같은 다운스트림 분자를 상당히 억제합니다. 따라서 상대적으로 저용량의 RAD001과 P-HDFL의 병용이 진행성 위암의 결과를 개선할 수 있는지 여부를 조사하기 위해 2상 연구를 수행하는 것이 합리적입니다.

저용량 RAD001(D1,D8,&D15에 10mg po)과 P-HDFL 화학요법(시스플라틴 35mg/m2 ivd 24시간 D1 & D8; 5 -절제 불가능한 국소 진행성, 재발성 또는 전이성 위암이 있는 화학요법 경험이 없는 환자에서 FU 2,000mg/m2 및 류코보린 300mg/m2 ivd 24시간(D1,D8,&D15). 치료는 28일마다 반복됩니다. 1차 종료점은 RECIST 기준으로 평가한 객관적 반응률이고 2차 종료점은 전체 생존, 무진행 생존 및 안전성 프로파일입니다. Simon 2단계 미니맥스 설계에 필요한 37명의 평가 가능한 환자를 얻기 위해 약 41명의 환자가 등록됩니다. 등록된 모든 환자는 독성 평가를 받지만 선택적으로 말초 혈액 단핵 세포에서 바이오마커의 상관 번역 연구를 받게 됩니다. 다량의 악성 복수가 있는 환자는 선택적으로 복수의 종양 세포에서 바이오마커 연구에 참여합니다.