Lavdosis RAD001(Everolimus) Plus Cisplatin-HDFL kemoterapi til førstelinjebehandling af avanceret mavekræft

Ikke-operabel mavekræft er en uhelbredelig sygdom, med en median overlevelse på 4 måneder, hvis den ikke behandles. Systemisk kemoterapi giver forlængelse af overlevelse og forbedring af livskvalitet. Regimer, der indeholder cisplatin og 5-fluorouracil (5-FU), er bredt udbredt i verden. Den samlede responsrate og mediane overordnede overlevelse af P-HDFL-kuren (cisplatin og ugentlig 24-timers infusion af højdosis 5-FU og leucovorin) for fremskreden gastrisk cancer er 60% (45%-76%, 95% C.I.) og henholdsvis 10 måneder. Denne behandling (P-HDFL) er meget populær i Taiwan på grund af høje objektive responsrater og lave behandlingsrelaterede toksiciteter. Tilføjelse af et tredje aktivt kemoterapeutisk middel til cisplatin og 5-FU-dublet ser ikke ud til at forbedre effektiviteten. Yderligere er de fleste af patienterne med tilbagevendende eller metastatisk gastrisk cancer ofte forbundet med en dårlig almen tilstand, som forbyder intensiv kemoterapi. Derfor er kombination af P-HDFL med biologiske midler (såsom everolimus osv.) et attraktivt alternativ.

PI3K/Akt/mTOR pathway deltager aktivt i celleproliferation og overlevelse af human gastrisk cancer. Vi har for nylig påvist, at RAD001(everolimus), en mTOR-hæmmer, selvom den kun har beskedne væksthæmmende virkninger som et enkelt middel, har signifikant synergistisk cytotoksicitet med cisplatin og 5-FU i mavekræftceller. Koncentrationen af ​​RAD001, der er nødvendig for synergisme med cisplatin og 5-FU, er så lav som 0,5 til 5 nM. Og som forventet har RAD001 betydelig hæmning af downstream-molekyler såsom 4E-BP1 og S6Kinase i humane mavekræftceller. Det er derfor rimeligt at gennemføre et fase II studie for at undersøge, om kombinationen af ​​en relativt lav dosis af RAD001 og P-HDFL kan forbedre resultatet af fremskreden mavekræft.

Dette er et åbent, multicenter, fase II forsøg med lavdosis RAD001 (10 mg po på D1,D8,&D15) plus P-HDFL kemoterapi (cisplatin 35 mg/m2 ivd 24 timer på D1 & D8; 5 -FU 2.000 mg/m2 og leucovorin 300 mg/m2 ivd 24 timer på D1,D8,&D15) hos kemoterapi-naive patienter med inoperabel lokalt fremskreden, tilbagevendende eller metastatisk gastrisk cancer. Behandlingen gentages hver 28. dag. Det primære endepunkt er objektive responsrater vurderet efter RECIST-kriterier, og de sekundære endepunkter er overordnet overlevelse, progressionsfri overlevelse og sikkerhedsprofil. Cirka 41 patienter vil blive indskrevet for at opnå de 37 evaluerbare patienter, der kræves af Simon to-trins minimax-design. Alle tilmeldte patienter vil blive udsat for toksicitetsevalueringer, men eventuelt for den korrelative translationelle undersøgelse af biomarkører i perifere blodmononukleære celler. Patienter med massiv malign ascites vil eventuelt deltage i undersøgelsen af ​​biomarkører i neoplastiske celler i ascites.