Niskodawkowa chemioterapia RAD001(Everolimus) Plus Cisplatyna-HDFL w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka

Nieoperacyjny rak żołądka jest chorobą nieuleczalną, z medianą przeżycia wynoszącą 4 miesiące, jeśli nie jest leczony. Chemioterapia systemowa zapewnia wydłużenie przeżycia i poprawę jakości życia. Schematy zawierające cisplatynę i 5-fluorouracyl (5-FU) są szeroko stosowane na świecie. Całkowity wskaźnik odpowiedzi i mediana całkowitego przeżycia w schemacie P-HDFL (cisplatyna i cotygodniowy 24-godzinny wlew dużej dawki 5-FU i leukoworyny) w przypadku zaawansowanego raka żołądka wynoszą 60% (45%-76%, 95% C.I.) i odpowiednio 10 miesięcy. Ten schemat (P-HDFL) jest bardzo popularny na Tajwanie ze względu na wysoki odsetek obiektywnych odpowiedzi i niską toksyczność związaną z leczeniem. Dodanie trzeciego aktywnego chemioterapeutyku do cisplatyny i dubletu 5-FU nie wydaje się poprawiać skuteczności. Ponadto, większość pacjentów z nawracającym lub przerzutowym rakiem żołądka jest często związana ze złym stanem ogólnym, który uniemożliwia intensywną chemioterapię. Dlatego połączenie P-HDFL ze środkami biologicznymi (takimi jak ewerolimus itp.) jest atrakcyjną alternatywą.

Szlak PI3K/Akt/mTOR aktywnie uczestniczy w proliferacji komórek i przeżywalności ludzkich raków żołądka. Niedawno wykazaliśmy, że RAD001 (everolimus), inhibitor mTOR, chociaż ma jedynie niewielkie działanie hamujące wzrost jako pojedynczy środek, ma znaczącą cytotoksyczność synergistyczną z cisplatyną i 5-FU w komórkach raka żołądka. Stężenie RAD001 potrzebne do synergizmu z cisplatyną i 5-FU jest tak niskie, jak 0,5 do 5 nM. I zgodnie z oczekiwaniami, RAD001 ma znaczące hamowanie dalszych cząsteczek, takich jak 4E-BP1 i S6Kinase, w ludzkich komórkach raka żołądka. Zasadne jest zatem przeprowadzenie badania II fazy w celu sprawdzenia, czy połączenie stosunkowo niskiej dawki RAD001 i P-HDFL może poprawić rokowanie w zaawansowanym raku żołądka.

Jest to otwarte, wieloośrodkowe badanie fazy II z zastosowaniem niskodawkowej RAD001 (10 mg doustnie w dniach 1, 8 i 15) oraz chemioterapii P-HDFL (cisplatyna 35 mg/m2 ivd przez 24 godziny w dniach 1 i 8; 5 -FU 2000 mg/m2 i leukoworyna 300 mg/m2 ivd 24 godziny w D1, D8 i D15) u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów z nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem żołądka. Zabieg będzie powtarzany co 28 dni. Pierwszorzędowym punktem końcowym są odsetki obiektywnych odpowiedzi oceniane według kryteriów RECIST, a drugorzędowymi punktami końcowymi są przeżycie całkowite, przeżycie wolne od progresji choroby i profil bezpieczeństwa. Około 41 pacjentów zostanie zapisanych w celu uzyskania 37 pacjentów kwalifikujących się do oceny wymaganych przez dwuetapowy projekt minimaksu Simona. Wszyscy włączeni pacjenci zostaną poddani ocenie toksyczności, ale opcjonalnie korelacyjnemu badaniu translacyjnemu biomarkerów w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej. Pacjenci z masywnym wodobrzuszem złośliwym będą opcjonalnie uczestniczyć w badaniu biomarkerów w komórkach nowotworowych w wodobrzuszu.