小剂量RAD001（依维莫司）联合顺铂-HDFL化疗一线治疗晚期胃癌

不可切除的胃癌是一种无法治愈的疾病，如果不治疗，中位生存期为 4 个月。 全身化疗可延长生存期并改善生活质量。 含有顺铂和 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 的治疗方案在世界范围内被广泛采用。 P-HDFL 方案（顺铂和每周 24 小时输注大剂量 5-FU 和亚叶酸）治疗晚期胃癌的总反应率和中位总生存率为 60%（45%-76%，95% C.I.）和 10 个月，分别。 这种方案 (P-HDFL) 在台湾非常流行，因为它具有高客观反应率和低治疗相关毒性。 向顺铂和 5-FU 双药中添加第三种活性化疗剂似乎不会提高疗效。 此外，大多数患有复发性或转移性胃癌的患者经常与禁止强化化疗的不良一般状况有关。 因此，P-HDFL 与生物制剂（如依维莫司等）的组合是一种有吸引力的选择。

PI3K/Akt/mTOR通路积极参与人胃癌的细胞增殖和存活。 我们最近证明，RAD001（依维莫司）是一种 mTOR 抑制剂，尽管作为单一药物仅具有适度的生长抑制作用，但在胃癌细胞中与顺铂和 5-FU 具有显着的协同细胞毒性。 与顺铂和 5-FU 协同作用所需的 RAD001 浓度低至 0.5 至 5 nM。 并且，正如预期的那样，RAD001 对人胃癌细胞中的 4E-BP1 和 S6 激酶等下游分子具有显着抑制作用。 因此，有理由进行一项 II 期研究，以检查相对低剂量的 RAD001 和 P-HDFL 的组合是否可以改善晚期胃癌的结果。

这是一项开放标签、多中心、II 期试验，使用低剂量 RAD001（D1、D8 和 D15 口服 10 mg）加 P-HDFL 化疗（顺铂 35 mg/m2 ivd 24 小时 D1 和 D8；5 -FU 2,000 mg/m2 和亚叶酸 300 mg/m2 ivd 24 小时，D1、D8 和 D15）用于未接受过化疗的无法切除的局部晚期、复发性或转移性胃癌患者。 治疗将每 28 天重复一次。 主要终点是根据 RECIST 标准评估的客观反应率，次要终点是总生存期、无进展生存期和安全性。 将招募大约 41 名患者以获得 Simon 两阶段 minimax 设计所需的 37 名可评估患者。 所有登记的患者都将接受毒性评估，但可选地接受外周血单核细胞中生物标志物的相关转化研究。 患有大量恶性腹水的患者将选择性地参与腹水中肿瘤细胞生物标志物的研究。