Химиотерапия RAD001 (эверолимус) в низких дозах в сочетании с цисплатином-ЛПВП для лечения первой линии распространенного рака желудка

Неоперабельный рак желудка является неизлечимым заболеванием, медиана выживаемости которого составляет 4 месяца при отсутствии лечения. Системная химиотерапия способствует увеличению выживаемости и улучшению качества жизни. Схемы, содержащие цисплатин и 5-фторурацил (5-ФУ), широко распространены в мире. Общая частота ответа и медиана общей выживаемости при применении схемы P-HDFL (цисплатин и еженедельная 24-часовая инфузия высоких доз 5-ФУ и лейковорина) при распространенном раке желудка составляют 60% (45–76%, 95% ДИ). и 10 месяцев соответственно. Этот режим (P-HDFL) очень популярен на Тайване из-за высокой степени объективного ответа и низкой токсичности, связанной с лечением. Добавление третьего активного химиотерапевтического агента к цисплатину и дублету 5-ФУ, по-видимому, не повышает эффективность. Кроме того, большинство пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком желудка часто связаны с плохим общим состоянием, которое не позволяет проводить интенсивную химиотерапию. Таким образом, комбинация P-HDFL с биологическими агентами (такими как эверолимус и др.) является привлекательной альтернативой.

Путь PI3K/Akt/mTOR активно участвует в пролиферации клеток и выживании рака желудка человека. Недавно мы продемонстрировали, что RAD001 (эверолимус), ингибитор mTOR, хотя и обладающий лишь умеренным эффектом ингибирования роста в качестве единственного агента, обладает значительной синергетической цитотоксичностью с цисплатином и 5-ФУ в клетках рака желудка. Концентрация RAD001, необходимая для синергизма с цисплатином и 5-ФУ, составляет от 0,5 до 5 нМ. И, как и ожидалось, RAD001 оказывает значительное ингибирование нижестоящих молекул, таких как 4E-BP1 и S6Kinase, в клетках рака желудка человека. Поэтому разумно провести исследование фазы II, чтобы выяснить, может ли комбинация относительно низкой дозы RAD001 и P-HDFL улучшить исход распространенного рака желудка.

Это открытое многоцентровое исследование фазы II с использованием низких доз RAD001 (10 мг перорально в дни 1, 8 и 15) в сочетании с химиотерапией P-HDFL (цисплатин 35 мг/м2 внутривенно в течение 24 часов в дни 1 и 8; 5 -ФУ 2000 мг/м2 и лейковорин 300 мг/м2 внутривенно в течение 24 часов на Д1, Д8 и Д15) у ранее не получавших химиотерапию пациентов с нерезектабельным местнораспространенным, рецидивирующим или метастатическим раком желудка. Лечение будет повторяться каждые 28 дней. Первичной конечной точкой является объективная частота ответов, оцениваемая по критериям RECIST, а вторичными конечными точками — общая выживаемость, выживаемость без прогрессирования заболевания и профиль безопасности. Приблизительно 41 пациент будет зарегистрирован, чтобы получить 37 поддающихся оценке пациентов, необходимых для двухэтапного минимаксного дизайна Саймона. Все зарегистрированные пациенты будут подвергнуты оценке токсичности, но, возможно, и коррелятивному трансляционному исследованию биомаркеров в мононуклеарных клетках периферической крови. Пациенты с массивным злокачественным асцитом будут дополнительно участвовать в исследовании биомаркеров неопластических клеток при асците.