Lage dosis RAD001 (Everolimus) plus cisplatine-HDFL-chemotherapie voor de eerstelijnsbehandeling van gevorderde maagkanker

Niet-resectabele maagkanker is een ongeneeslijke ziekte, met een mediane overleving van 4 maanden indien onbehandeld. Systemische chemotherapie zorgt voor verlenging van de overleving en verbetering van de kwaliteit van leven. Regimes die cisplatine en 5-fluorouracil (5-FU) bevatten, worden wereldwijd algemeen aanvaard. Het totale responspercentage en de mediane totale overleving van het P-HDFL-regime (cisplatine en wekelijkse 24-uurs infusie van hoge dosis 5-FU en leucovorine) voor gevorderde maagkanker zijn 60% (45%-76%, 95% BI) respectievelijk 10 maanden. Dit regime (P-HDFL) is erg populair in Taiwan vanwege de hoge objectieve responspercentages en lage behandelingsgerelateerde toxiciteiten. Het toevoegen van een derde actief chemotherapeuticum aan cisplatine en 5-FU-doublet lijkt de werkzaamheid niet te verbeteren. Verder zijn de meeste patiënten met recidiverende of uitgezaaide maagkanker vaak geassocieerd met een slechte algemene toestand die intensieve chemotherapie verbiedt. Daarom is combinatie van P-HDFL met biologische agentia (zoals everolimus, etc.) een aantrekkelijk alternatief.

De PI3K/Akt/mTOR-route neemt actief deel aan celproliferatie en overleving van maagkanker bij de mens. We hebben onlangs aangetoond dat RAD001 (everolimus), een mTOR-remmer, hoewel met slechts bescheiden groeiremmende effecten als een enkelvoudig middel, significante synergetische cytotoxiciteit heeft met cisplatine en 5-FU in maagkankercellen. De concentratie van RAD001 die nodig is voor synergie met cisplatine en 5-FU is zo laag als 0,5 tot 5 nM. En, zoals verwacht, heeft RAD001 een significante remming van stroomafwaartse moleculen zoals 4E-BP1 en S6Kinase in menselijke maagkankercellen. Het is daarom redelijk om een ​​fase II-studie uit te voeren om te onderzoeken of de combinatie van een relatief lage dosis RAD001 en P-HDFL de uitkomst van vergevorderde maagkanker kan verbeteren.

Dit is een open-label, multicenter, fase II-onderzoek met een lage dosis RAD001 (10 mg po op D1,D8,&D15) plus P-HDFL-chemotherapie (cisplatine 35 mg/m2 ivd 24 uur op D1 & D8; 5 -FU 2.000 mg/m2 en leucovorine 300 mg/m2 ivd 24 uur op D1,D8,&D15) bij chemotherapie-naïeve patiënten met inoperabel lokaal gevorderde, recidiverende of gemetastaseerde maagkanker. De behandeling wordt elke 28 dagen herhaald. Het primaire eindpunt zijn objectieve responspercentages geëvalueerd aan de hand van RECIST-criteria, en de secundaire eindpunten zijn algehele overleving, progressievrije overleving en veiligheidsprofiel. Er zullen ongeveer 41 patiënten worden ingeschreven om de 37 evalueerbare patiënten te verkrijgen die vereist zijn voor het Simon tweetraps minimax-ontwerp. Alle ingeschreven patiënten zullen worden onderworpen aan toxiciteitsevaluaties, maar optioneel aan de correlatieve translationele studie van biomarkers in perifere mononucleaire bloedcellen. Patiënten met massale maligne ascites zullen optioneel deelnemen aan de studie van biomarkers in neoplastische cellen in ascites.