Nízkodávková chemoterapie RAD001(Everolimus) Plus Cisplatina-HDFL pro léčbu první linie pokročilého karcinomu žaludku

Neresekabilní karcinom žaludku je nevyléčitelné onemocnění, s mediánem přežití 4 měsíce, pokud se neléčí. Systémová chemoterapie prodlužuje přežití a zlepšuje kvalitu života. Ve světě jsou široce přijímány režimy obsahující cisplatinu a 5-fluorouracil (5-FU). Celková míra odpovědi a medián celkového přežití při režimu P-HDFL (cisplatina a týdenní 24hodinová infuze vysokých dávek 5-FU a leukovorinu) u pokročilého karcinomu žaludku jsou 60 % (45 %-76 %, 95 % C.I.) respektive 10 měsíců. Tento režim (P-HDFL) je na Tchaj-wanu velmi populární kvůli vysoké míře objektivních odpovědí a nízké toxicitě související s léčbou. Nezdá se, že by přidání třetí aktivní chemoterapeutické látky k cisplatině a dubletu 5-FU nezlepšilo účinnost. Navíc většina pacientů s recidivujícím nebo metastatickým karcinomem žaludku je často spojena se špatným celkovým stavem, který znemožňuje intenzivní chemoterapii. Kombinace P-HDFL s biologickými látkami (jako je everolimus atd.) je proto atraktivní alternativou.

Dráha PI3K/Akt/mTOR se aktivně podílí na buněčné proliferaci a přežití lidských rakovin žaludku. Nedávno jsme prokázali, že RAD001 (everolimus), inhibitor mTOR, ačkoli s pouze mírnými inhibičními účinky na růst jako jediná látka, má významnou synergickou cytotoxicitu s cisplatinou a 5-FU v buňkách rakoviny žaludku. Koncentrace RAD001 potřebná pro synergismus s cisplatinou a 5-FU je jen 0,5 až 5 nM. A jak se očekávalo, RAD001 má významnou inhibici downstream molekul, jako je 4E-BP1 a S6 kináza, v lidských buňkách rakoviny žaludku. Je proto rozumné provést studii fáze II, aby se zjistilo, zda kombinace relativně nízké dávky RAD001 a P-HDFL může zlepšit výsledek pokročilého karcinomu žaludku.

Toto je otevřená, multicentrická studie fáze II využívající nízkou dávku RAD001 (10 mg po na D1, D8 a D15) plus chemoterapii P-HDFL (cisplatina 35 mg/m2 ivd 24 hodin v D1 a D8; 5 -FU 2 000 mg/m2 a leukovorin 300 mg/m2 ivd 24 hodin v D1, D8 a D15) u pacientů dosud neléčených chemoterapií s neresekovatelným lokálně pokročilým, recidivujícím nebo metastatickým karcinomem žaludku. Léčba se bude opakovat každých 28 dní. Primárním cílovým parametrem je míra objektivní odpovědi hodnocená podle kritérií RECIST a sekundárními cílovými body jsou celkové přežití, přežití bez progrese a bezpečnostní profil. Přibližně 41 pacientů bude zařazeno za účelem získání 37 hodnotitelných pacientů požadovaných Simonovým dvoufázovým minimax designem. Všichni zařazení pacienti budou podrobeni hodnocení toxicity, ale volitelně i korelativní translační studii biomarkerů v mononukleárních buňkách periferní krve. Pacienti s masivním maligním ascitem se volitelně zúčastní studia biomarkerů v neoplastických buňkách v ascitu.