Quimioterapia de baixa dose de RAD001 (everolimus) mais cisplatina-HDFL para o tratamento de primeira linha do câncer gástrico avançado

O câncer gástrico irressecável é uma doença incurável, com sobrevida média de 4 meses se não for tratado. A quimioterapia sistêmica confere prolongamento da sobrevida e melhora da qualidade de vida. Regimes contendo cisplatina e 5-fluorouracil (5-FU) são amplamente adotados no mundo. A taxa de resposta global e a sobrevida global mediana do regime P-HDFL (cisplatina e infusão semanal de 24 horas de alta dose de 5-FU e leucovorina) para câncer gástrico avançado é de 60% (45%-76%, 95% C.I.) e 10 meses, respectivamente. Este regime (P-HDFL) é muito popular em Taiwan devido às altas taxas de resposta objetiva e baixas toxicidades relacionadas ao tratamento. A adição de um terceiro agente quimioterápico ativo à cisplatina e ao 5-FU dupleto não parece melhorar a eficácia. Além disso, a maioria dos pacientes com câncer gástrico recorrente ou metastático está frequentemente associada a uma condição geral ruim que impede a quimioterapia intensiva. Portanto, a combinação de P-HDFL com agentes biológicos (como everolimus, etc.) é uma alternativa atraente.

A via PI3K/Akt/mTOR participa ativamente na proliferação celular e na sobrevivência de cânceres gástricos humanos. Recentemente, demonstramos que o RAD001 (everolimus), um inibidor de mTOR, embora com efeitos inibidores de crescimento apenas modestos como agente único, tem citotoxicidade sinérgica significativa com cisplatina e 5-FU em células de câncer gástrico. A concentração de RAD001 necessária para sinergismo com cisplatina e 5-FU é tão baixa quanto 0,5 a 5 nM. E, como esperado, RAD001 tem inibição significativa de moléculas a jusante, como 4E-BP1 e S6Kinase, em células de câncer gástrico humano. Portanto, é razoável conduzir um estudo de fase II para examinar se a combinação de uma dose relativamente baixa de RAD001 e P-HDFL pode melhorar o resultado do câncer gástrico avançado.

Este é um estudo aberto, multicêntrico, de fase II usando RAD001 de baixa dose (10 mg po em D1, D8 e D15) mais quimioterapia P-HDFL (cisplatina 35 mg/m2 ivd 24 horas em D1 e D8; 5 -FU 2.000 mg/m2 e leucovorina 300 mg/m2 ivd 24 horas em D1, D8 e D15) em pacientes virgens de quimioterapia com câncer gástrico localmente avançado irressecável, recorrente ou metastático. O tratamento será repetido a cada 28 dias. O desfecho primário são as taxas de resposta objetivas avaliadas pelos critérios RECIST, e os desfechos secundários são sobrevida global, sobrevida livre de progressão e perfil de segurança. Aproximadamente 41 pacientes serão inscritos para obter os 37 pacientes avaliáveis ​​exigidos pelo design minimax de dois estágios Simon. Todos os pacientes inscritos serão submetidos a avaliações de toxicidade, mas opcionalmente ao estudo translacional correlativo de biomarcadores em células mononucleares do sangue periférico. Pacientes com ascite maligna maciça participarão opcionalmente do estudo de biomarcadores em células neoplásicas na ascite.