Niedrig dosierte RAD001(Everolimus) plus Cisplatin-HDFL-Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs

Nicht resezierbarer Magenkrebs ist eine unheilbare Krankheit mit einer mittleren Überlebenszeit von 4 Monaten, wenn er nicht behandelt wird. Eine systemische Chemotherapie führt zu einer Verlängerung des Überlebens und einer Verbesserung der Lebensqualität. Therapien, die Cisplatin und 5-Fluorouracil (5-FU) enthalten, sind weltweit weit verbreitet. Die Gesamtansprechrate und das mittlere Gesamtüberleben des P-HDFL-Regimes (Cisplatin und wöchentliche 24-Stunden-Infusion von hochdosiertem 5-FU und Leucovorin) bei fortgeschrittenem Magenkrebs betragen 60 % (45 %–76 %, 95 % C.I.). bzw. 10 Monate. Dieses Regime (P-HDFL) ist in Taiwan aufgrund der hohen objektiven Ansprechraten und der geringen behandlungsbedingten Toxizitäten sehr beliebt. Die Zugabe eines dritten aktiven Chemotherapeutikums zu Cisplatin und 5-FU-Dublett scheint die Wirksamkeit nicht zu verbessern. Darüber hinaus weisen die meisten Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem Magenkrebs häufig einen schlechten Allgemeinzustand auf, der eine intensive Chemotherapie verbietet. Daher ist die Kombination von P-HDFL mit biologischen Wirkstoffen (wie Everolimus usw.) eine attraktive Alternative.

Der PI3K/Akt/mTOR-Signalweg ist aktiv an der Zellproliferation und dem Überleben menschlicher Magenkrebserkrankungen beteiligt. Wir haben kürzlich gezeigt, dass RAD001 (Everolimus), ein mTOR-Inhibitor, in Magenkrebszellen eine signifikante synergistische Zytotoxizität mit Cisplatin und 5-FU aufweist, obwohl er als Einzelwirkstoff nur mäßige wachstumshemmende Wirkungen aufweist. Die für die Synergie mit Cisplatin und 5-FU erforderliche Konzentration von RAD001 beträgt nur 0,5 bis 5 nM. Und wie erwartet hat RAD001 eine signifikante Hemmung nachgeschalteter Moleküle wie 4E-BP1 und S6Kinase in menschlichen Magenkrebszellen. Daher ist es sinnvoll, eine Phase-II-Studie durchzuführen, um zu untersuchen, ob die Kombination einer relativ niedrigen Dosis von RAD001 und P-HDFL das Ergebnis von fortgeschrittenem Magenkrebs verbessern kann.

Dies ist eine offene, multizentrische Phase-II-Studie mit niedrig dosiertem RAD001 (10 mg p.o. an Tag 1, Tag 8 und Tag 15) plus P-HDFL-Chemotherapie (Cisplatin 35 mg/m2 ivd 24 Stunden an Tag 1 und Tag 8; 5). -FU 2.000 mg/m2 und Leucovorin 300 mg/m2 ivd 24 Stunden an Tag 1, Tag 8 und Tag 15) bei chemotherapienaiven Patienten mit inoperablem lokal fortgeschrittenem, rezidivierendem oder metastasiertem Magenkrebs. Die Behandlung wird alle 28 Tage wiederholt. Der primäre Endpunkt sind objektive Ansprechraten, die nach RECIST-Kriterien bewertet werden, und die sekundären Endpunkte sind das Gesamtüberleben, das progressionsfreie Überleben und das Sicherheitsprofil. Ungefähr 41 Patienten werden aufgenommen, um die 37 auswertbaren Patienten zu erhalten, die für das zweistufige Minimax-Design von Simon erforderlich sind. Alle eingeschlossenen Patienten werden Toxizitätsbewertungen unterzogen, optional aber auch einer korrelativen translationalen Studie von Biomarkern in mononukleären Zellen des peripheren Blutes. Patienten mit massivem bösartigem Aszites werden optional an der Untersuchung von Biomarkern in neoplastischen Zellen im Aszites teilnehmen.