RAD001(Everolimus) de dosis baja más quimioterapia con cisplatino-HDFL para el tratamiento de primera línea del cáncer gástrico avanzado

El cáncer gástrico no resecable es una enfermedad incurable, con una mediana de supervivencia de 4 meses si no se trata. La quimioterapia sistémica confiere prolongación de la supervivencia y mejora de la calidad de vida. Los regímenes que contienen cisplatino y 5-fluorouracilo (5-FU) son ampliamente adoptados en todo el mundo. La tasa de respuesta general y la mediana de supervivencia general del régimen P-HDFL (cisplatino e infusión semanal de 24 horas de dosis altas de 5-FU y leucovorina) para el cáncer gástrico avanzado es del 60 % (45 %-76 %, 95 % IC) y 10 meses, respectivamente. Este régimen (P-HDFL) es muy popular en Taiwán debido a las altas tasas de respuesta objetiva y la baja toxicidad relacionada con el tratamiento. Agregar un tercer agente quimioterapéutico activo al doblete de cisplatino y 5-FU no parece mejorar la eficacia. Además, la mayoría de los pacientes con cáncer gástrico recurrente o metastásico se asocian frecuentemente con un mal estado general que impide la quimioterapia intensiva. Por lo tanto, la combinación de P-HDFL con agentes biológicos (como everolimus, etc.) es una alternativa atractiva.

La vía PI3K/Akt/mTOR participa activamente en la proliferación celular y la supervivencia de los cánceres gástricos humanos. Hemos demostrado recientemente que RAD001 (everolimus), un inhibidor de mTOR, aunque con efectos inhibidores del crecimiento modestos como agente único, tiene una citotoxicidad sinérgica significativa con cisplatino y 5-FU en células de cáncer gástrico. La concentración de RAD001 necesaria para la sinergia con cisplatino y 5-FU es tan baja como 0,5 a 5 nM. Y, como se esperaba, RAD001 tiene una inhibición significativa de moléculas posteriores como 4E-BP1 y S6Kinase, en células de cáncer gástrico humano. Por lo tanto, es razonable realizar un estudio de fase II para examinar si la combinación de una dosis relativamente baja de RAD001 y P-HDFL puede mejorar el resultado del cáncer gástrico avanzado.

Este es un ensayo abierto, multicéntrico, de fase II que utiliza dosis bajas de RAD001 (10 mg po en D1, D8 y D15) más quimioterapia P-HDFL (cisplatino 35 mg/m2 ivd 24 horas en D1 y D8; 5 -FU 2,000 mg/m2 y leucovorina 300 mg/m2 ivd 24 hrs en D1, D8 y D15) en pacientes sin quimioterapia previa con cáncer gástrico metastásico, recurrente o localmente avanzado irresecable. El tratamiento se repetirá cada 28 días. El punto final primario son las tasas de respuesta objetiva evaluadas por los criterios RECIST, y los puntos finales secundarios son la supervivencia global, la supervivencia libre de progresión y el perfil de seguridad. Se inscribirán aproximadamente 41 pacientes para obtener los 37 pacientes evaluables requeridos por el diseño minimax de dos etapas de Simon. Todos los pacientes inscritos estarán sujetos a evaluaciones de toxicidad, pero opcionalmente al estudio traslacional correlativo de biomarcadores en células mononucleares de sangre periférica. Los pacientes con ascitis maligna masiva participarán opcionalmente en el estudio de biomarcadores en células neoplásicas en ascitis.