Lavdose RAD001(Everolimus) Plus Cisplatin-HDFL kjemoterapi for førstelinjebehandling av avansert gastrisk kreft

Ikke-resekterbar magekreft er en uhelbredelig sykdom, med en median overlevelse på 4 måneder hvis den ikke behandles. Systemisk kjemoterapi gir forlengelse av overlevelse og forbedring av livskvalitet. Regimer som inneholder cisplatin og 5-fluorouracil (5-FU) er bredt adoptert i verden. Den totale responsraten og median total overlevelse av P-HDFL-kuren (cisplatin og ukentlig 24-timers infusjon av høydose 5-FU og leukovorin) for avansert gastrisk kreft er 60 % (45 %-76 %, 95 % C.I.) og 10 måneder, henholdsvis. Dette regimet (P-HDFL) er veldig populært i Taiwan på grunn av høy objektiv responsrate og lav behandlingsrelatert toksisitet. Tilsetning av et tredje aktivt kjemoterapeutisk middel til cisplatin og 5-FU dublett ser ikke ut til å forbedre effekten. Videre er de fleste av pasientene med tilbakevendende eller metastatisk magekreft ofte assosiert med en dårlig allmenntilstand som forbyr intensiv kjemoterapi. Derfor er kombinasjon av P-HDFL med biologiske midler (som everolimus, etc.) et attraktivt alternativ.

PI3K/Akt/mTOR-veien deltar aktivt i celleproliferasjon og overlevelse av magekreft hos mennesker. Vi har nylig vist at RAD001(everolimus), en mTOR-hemmer, selv om den kun har beskjedne vekstinhiberende effekter som et enkelt middel, har betydelig synergistisk cytotoksisitet med cisplatin og 5-FU i magekreftceller. Konsentrasjonen av RAD001 som trengs for synergisme med cisplatin og 5-FU er så lav som 0,5 til 5 nM. Og, som forventet, har RAD001 betydelig hemming av nedstrøms molekyler som 4E-BP1 og S6Kinase, i humane magekreftceller. Det er derfor rimelig å gjennomføre en fase II-studie for å undersøke om kombinasjonen av en relativt lav dose RAD001 og P-HDFL kan forbedre utfallet av avansert magekreft.

Dette er en åpen, multisenter, fase II-studie med lavdose RAD001 (10 mg po på D1,D8,&D15) pluss P-HDFL kjemoterapi (cisplatin 35 mg/m2 ivd 24 timer på D1 & D8; 5 -FU 2000 mg/m2 og leukovorin 300 mg/m2 ivd 24 timer på D1,D8,&D15) hos kjemoterapi-naive pasienter med ikke-opererbar lokalt avansert, tilbakevendende eller metastatisk magekreft. Behandlingen gjentas hver 28. dag. Det primære endepunktet er objektive responsrater evaluert etter RECIST-kriterier, og de sekundære endepunktene er total overlevelse, progresjonsfri overlevelse og sikkerhetsprofil. Omtrent 41 pasienter vil bli registrert for å få de 37 evaluerbare pasientene som kreves av Simon to-trinns minimax-design. Alle påmeldte pasienter vil bli utsatt for toksisitetsevalueringer, men eventuelt for den korrelative translasjonsstudien av biomarkører i perifere mononukleære blodceller. Pasienter med massiv ondartet ascites vil eventuelt delta i studiet av biomarkører i neoplastiske celler i ascites.