Pieniannoksinen RAD001(Everolimus) Plus Cisplatin-HDFL -kemoterapia pitkälle edenneen mahasyövän ensilinjan hoitoon

Ei-leikkattava mahasyöpä on parantumaton sairaus, jonka keskimääräinen eloonjäämisaika on 4 kuukautta, jos sitä ei hoideta. Systeeminen kemoterapia pidentää eloonjäämistä ja parantaa elämänlaatua. Sisplatiinia ja 5-fluorourasiilia (5-FU) sisältävät hoito-ohjelmat ovat laajalti käytössä maailmassa. P-HDFL-hoidon (sisplatiini ja viikoittainen 24 tunnin suuriannoksisen 5-FU:n ja leukovoriinin infuusio) kokonaisvaste ja kokonaiseloonjäämisajan mediaani edenneen mahasyövän hoidossa ovat 60 % (45-76 %, 95 % C.I.) ja 10 kuukautta, vastaavasti. Tämä hoito-ohjelma (P-HDFL) on erittäin suosittu Taiwanissa korkean objektiivisen vasteen ja alhaisen hoitoon liittyvien toksisuuden vuoksi. Kolmannen aktiivisen kemoterapeuttisen aineen lisääminen sisplatiiniin ja 5-FU-dublettiin ei näytä parantavan tehoa. Lisäksi useimmat potilaista, joilla on uusiutuva tai metastaattinen mahasyöpä, liittyvät usein huonoon yleistilaan, joka estää intensiivisen kemoterapian. Siksi P-HDFL:n yhdistelmä biologisten aineiden kanssa (kuten everolimuusi jne.) on houkutteleva vaihtoehto.

PI3K/Akt/mTOR-reitti osallistuu aktiivisesti solujen lisääntymiseen ja ihmisen mahasyöpien selviytymiseen. Olemme äskettäin osoittaneet, että RAD001 (everolimuusi), mTOR-inhibiittori, vaikka sillä on vain vähäisiä kasvua estäviä vaikutuksia yksittäisenä aineena, on merkittävä synergistinen sytotoksisuus sisplatiinin ja 5-FU:n kanssa mahasyöpäsoluissa. RAD001:n pitoisuus, joka tarvitaan synergismiin sisplatiinin ja 5-FU:n kanssa, on niinkin alhainen kuin 0,5 - 5 nM. Ja kuten odotettiin, RAD001 estää merkittävästi alavirran molekyylejä, kuten 4E-BP1 ja S6Kinaasia, ihmisen mahasyöpäsoluissa. Siksi on järkevää suorittaa vaiheen II tutkimus sen selvittämiseksi, voiko suhteellisen pienen annoksen RAD001 ja P-HDFL yhdistelmä parantaa edenneen mahasyövän lopputulosta.

Tämä on avoin, monikeskustutkimus, vaiheen II tutkimus, jossa käytetään pieniannoksista RAD001:tä (10 mg po päivällä D1, D8 ja D15) sekä P-HDFL-kemoterapiaa (sisplatiini 35 mg/m2 ivd 24 tuntia päivällä 1 ja 8; 5 -FU 2 000 mg/m2 ja leukovoriini 300 mg/m2 ivd 24 tuntia päivällä 1, 8 ja 15) potilailla, jotka eivät ole aiemmin saaneet kemoterapiaa, joilla on ei-leikkauskelvoton paikallisesti edennyt, uusiutuva tai metastaattinen mahasyöpä. Hoito toistetaan 28 päivän välein. Ensisijainen päätetapahtuma on objektiiviset vasteluvut, jotka on arvioitu RECIST-kriteerien mukaan, ja toissijaiset päätetapahtumat ovat kokonaiseloonjääminen, etenemisvapaa eloonjääminen ja turvallisuusprofiili. Noin 41 potilasta otetaan mukaan saadakseen Simonin kaksivaiheisen minimax-suunnittelun edellyttämät 37 arvioitavissa olevaa potilasta. Kaikille tutkimukseen osallistuneille potilaille tehdään toksisuusarvioinnit, mutta valinnaisesti perifeerisen veren mononukleaarisolujen biomarkkerien korrelatiiviset translaatiotutkimukset. Potilaat, joilla on massiivinen pahanlaatuinen askites, osallistuvat valinnaisesti neoplastisten solujen biomarkkereiden tutkimukseen askitesissa.