Lågdos RAD001(Everolimus) Plus Cisplatin-HDFL kemoterapi för första linjens behandling av avancerad magcancer

Icke-resekterbar magcancer är en obotlig sjukdom, med en medianöverlevnad på 4 månader om den inte behandlas. Systemisk kemoterapi ger förlängning av överlevnad och förbättring av livskvalitet. Regimer som innehåller cisplatin och 5-fluorouracil (5-FU) är allmänt antagna i världen. Den totala svarsfrekvensen och medianöverlevnaden för P-HDFL-kuren (cisplatin och veckovis 24-timmarsinfusion av högdos 5-FU och leukovorin) för avancerad magcancer är 60% (45%-76%, 95% C.I.) respektive 10 månader. Denna regim (P-HDFL) är mycket populär i Taiwan på grund av höga objektiva svarsfrekvenser och låga behandlingsrelaterade toxiciteter. Att lägga till ett tredje aktivt kemoterapeutiskt medel till cisplatin och 5-FU-dublett verkar inte förbättra effektiviteten. Vidare är de flesta av patienterna med återkommande eller metastaserande magcancer ofta associerade med ett dåligt allmäntillstånd som förbjuder intensiv kemoterapi. Därför är kombination av P-HDFL med biologiska medel (som everolimus, etc.) ett attraktivt alternativ.

PI3K/Akt/mTOR-vägen deltar aktivt i cellproliferation och överlevnad av human magcancer. Vi har nyligen visat att RAD001(everolimus), en mTOR-hämmare, även om den endast har måttliga tillväxthämmande effekter som ett enda medel, har signifikant synergistisk cytotoxicitet med cisplatin och 5-FU i magcancerceller. Koncentrationen av RAD001 som behövs för synergism med cisplatin och 5-FU är så låg som 0,5 till 5 nM. Och, som förväntat, har RAD001 signifikant hämning av nedströmsmolekyler såsom 4E-BP1 och S6Kinase, i humana magcancerceller. Det är därför rimligt att genomföra en fas II-studie för att undersöka om kombinationen av en relativt låg dos av RAD001 och P-HDFL kan förbättra resultatet av avancerad magcancer.

Detta är en öppen, multicenter, fas II-studie med lågdos RAD001 (10 mg po på D1,D8,&D15) plus P-HDFL-kemoterapi (cisplatin 35 mg/m2 ivd 24 timmar på D1 & D8; 5 -FU 2 000 mg/m2 och leukovorin 300 mg/m2 ivd 24 timmar på D1,D8,&D15) hos kemoterapinaiva patienter med inoperabel lokalt avancerad, återkommande eller metastaserande magcancer. Behandlingen kommer att upprepas var 28:e dag. Den primära endpointen är objektiva svarsfrekvenser utvärderade enligt RECIST-kriterier, och de sekundära endpoints är total överlevnad, progressionsfri överlevnad och säkerhetsprofil. Cirka 41 patienter kommer att registreras för att få de 37 utvärderbara patienter som krävs av Simon tvåstegs minimaxdesign. Alla inskrivna patienter kommer att utsättas för toxicitetsutvärderingar, men valfritt för den korrelativa translationella studien av biomarkörer i perifera mononukleära blodceller. Patienter med massiv malign ascites kommer valfritt att delta i studien av biomarkörer i neoplastiska celler i ascites.